雷替曲塞等化疗药物低剂量动脉灌注治疗胃癌术后并发恶性肠梗阻

王咏梅,王革芳,吴成利,姜程远,陆海洲,徐 蕾,周善黎

(解放军第85医院肿瘤科,上海,200052)

胃癌是当今世界上严重危害人类健康的恶性肿瘤之一,我国属胃癌高发国家,其死亡率占各种恶性肿瘤之首。我国新发现病例中进展期胃癌占90%,术后5年生存率即便是获得根治切除的患者,也仅为30%左右,绝大多数患者死于胃癌的复发和转移[1],其中腹膜转移最常见,治疗很困难。对于腹膜转移形成肠梗阻者,外科姑息性手术和内科治疗的疗效均不理想。本研究采取雷替曲塞等化疗药物联合,小剂量介人性动脉灌注化疗,结果显示副作用小,肠梗阻缓解率高,能够明显延长生命,提高生活质量。现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

2010年6月～2011年12月84例胃癌术后并发恶性肠梗阻患者随机分为介入治疗组和内科对照组各42例,介入组男22例,女20例,年龄30～84岁,中位年龄61岁。患者均为经手术切除的原发胃癌,病理诊断提示:高分化腺癌6例,中分化腺癌7例,低分化腺癌18例,印戒细胞癌11例。术后复发时间为3个月～3.5年。复发后均有不同程度的腹胀、腹痛表现,伴恶心、排气、排便减少或消失,立卧位腹部平片示肠淤积和不完全性小肠梗阻表现。其中25例伴有明显腹水。对照组男21例,女21例,年龄30～83岁,中位年龄60岁,亦为胃癌切除术后伴肠梗阻患者,23例伴有腹水,病理类型:高分化腺癌7例,中分化腺癌6例,低分化腺癌19例,印戒细胞癌10例。

1.2 方法

介入治疗组均采用Seldinger法经股动脉,插人血管鞘,并在导丝引导下置入RH导管,分别将导管插入腹腔动脉和肠系膜上动脉注入化疗药物,采用药物为注射用雷替曲塞(南京正大天晴,商品名赛维健,国药准字H20090325)2 mg,奥沙利铂50～100 mg,多西他赛20～40mg。用生理盐水(奥沙利铂用5%葡萄糖水)稀释后一次性注入,其中肠系膜上动脉注入化疗药物总量的1/ 2-2/3,术后穿刺点压迫5～10 min,用弹力绷带或动脉压迫止血器加压包扎,平卧6～12 h。术前18 h及1 h分别静脉给予地塞米松10 mg,术后1 h内用第1代头孢菌素预防感染1次,术前半小时静脉滴注氨磷汀0.4 g作为细胞保护剂,术后静脉补液3 d。术后1周复查血常规、肝、肾功能及腹部立位X片。介入化疗周期为每3～5周1次。42例患者至少介人化疗1次,最多7次。对照组给予常规内科姑息治疗,包括奥曲肽的使用。

肠梗阻观察的项目:治疗后腹痛、腹胀的程度;每天呕吐的次数;首次用药至肛门恢复排气、排便的时间;每周或治疗有效后复查立位腹部平片。

1.3 评定标准

1.3.1 肠梗阻缓解标准:治愈(CR):腹痛、腹胀及呕吐消失,腹部肠型、蠕动波及压痛消失,气过水声或金属音消失,立位腹部平片示胀气肠袢和气液平明显减少或消失。好转(PR):临床症状明显减轻,肠梗阻征象部分缓解。无效(PD):症状、体征等较用药前无明显改变,甚至恶化。有效率=(缓解例数+好转例数)/总例数×100%[2]。不良反应按WHO标准分为0～Ⅳ度[3]。

1.3.2 腹水治疗疗效评定标准:参照WHO不可测量病灶疗效评定标准。显效:腹腔积液完全消失,症状消失持续1个月以上。有效:腹腔积液减少1/2以上,症状改善持续1个月以上。无效:治疗后腹腔积液增多或减少不到1/2,症状无改善。1.3.3 生活质量(QOL)改善评定标准:分别采用KPS评分和ECOG评分标准评价,以治疗后KPS增加≥10分为QOL改善,增加<10分为QOL稳定,KPS减少≥10分为QOL降低。

1.3.4 毒副反应评定标准:参照NCI CTC3.0版标准评价,将其分为0～Ⅳ级。

2 结 果

2.1 临床疗效

2.1.1 肠梗阻的疗效及肠道通畅维持时间:介入治疗组42例患者中,肠梗阻缓解24例,好转10例,总有效率达到80.95%(34/42),对照组肠梗阻缓解10例,好转8例,总有效率为42.85% (18/42),两组肠梗阻的疗效统计学差异非常显著(经秩和检验,χ2=13.444,P<0.01)。两组总有效率经χ2检验,统计学差异也非常显著(χ2= 12.923,P<0.01)(见表1)。而且,介入治疗组起效快,肠梗阻缓解者绝大部分在治疗后1～2天内就恢复排气和排便,均未超过3 d,5 d后仍未排气排便者均治疗无效,一般在出现排便后就开始进食流质,5 d左右就过渡到半流,其中有18例恢复普食。对照组起效慢,肠梗阻缓解者恢复排气时间在2～6 d,恢复排便时间在2～8 d,因此开始进食流质的时间较治疗组延迟3 d以上,过渡到半流的时间大都在10 d左右,10例中仅5人恢复普食。但一次介入治疗维持通畅的时间在2～8周,绝大部分患者维持通畅的时间在3～4周,再次介入治疗的复通率达90.5%(19/21),其中3例患者放弃再次介入治疗。总通畅维持时间平均105.57±85.58天,超过3月以上的有13例患者,而对照组总通畅维持时间平均仅为(22.60 ±17.15)d,(P<0.01)。见表2。

介入治疗组中有25例患者伴有腹水,经过动脉灌注化疗后腹水消退显效者11例,有效者8例,总有效率为76.0%;而对照组显仅3例,有效7例,总有效率43.5%。两组总有效差异革(P< 0.05)。

表1 介入治疗肠梗阻临床疗效比较

表2 肠梗阻缓解时间比较(d)

2.2 生活质量

本介入治疗组均为胃癌术后伴腹腔转移的晚期患者,KPS评分仅(34.52±12.33)分,治疗后上升至(47.38±15.46)分(P<0.01),而 ECOG评分则从治疗前的(3.12±0.71)分降至治疗后的(2.29±0.83)分(P<0.01)。42例患者通过KPS评分测评,生活质量改善者32例,稳定10例,降低2例。而对照组42例患者生活质量改善者仅17例,稳定9例,降低16例。两组生活质量疗效经秩和检验,差异显著(P<0.01)。

2.3 毒副作用

治疗组采用的是小剂量化疗药物动脉灌注疗法,对骨髓的抑制作用较轻,白细胞减少和血红蛋白下降的发生率分别为19.0%和23.8%,血小板无1例下降,肝肾肝功能损害的发生率7.1%和4.8%,且为Ⅰ、Ⅱ级,腹泻的发生率为52. 4%。

2.4 生存时间比较

中位生存期治疗组为5个月,对照组为3个月,采用log-rank法进行两组间生存时间比较,治疗组明显高于对照组(P<0.01)。

3 讨 论

3.1 腹腔转移癌致肠梗阻的治疗方法探讨

腹腔转移是胃癌复发最常见的形式,治疗相当困难。目前胃癌分期中把有腹腔转移视为远处转移(MI),是胃癌术后的常见死亡原因。腹腔转移除引起腹胀、腹痛、腹水外,还会引起不完全性小肠梗阻。文献报道胃癌术后腹腔转移引起的恶性肠梗阻生存期非常短,一般不超过3个月,平均仅为2.3个月[4-5]。本研究中对照组经内科姑息治疗的中位生存期也仅为3个月。外科采用肠段切除、肠造瘘、全腹膜切除等方法治疗恶性肠梗阻,但疗效不佳。介入治疗方面自张性金属支架植入的适应证有限,禁用于右半结肠和多节段小肠梗阻以及腹腔病变广泛的患者。

本研究采用动脉插管介入性小剂量化疗药物灌注疗法,对胃癌术后腹腔转移导致的恶性肠梗阻和腹水的治疗取得比较显著的效果,肠梗阻缓解好转率大大提高,达到80.95%,值得将其作为内科治疗无效的胃癌术后恶性肠梗阻患者的首要尝试手段。其治疗特点是:①可以用于一般状况较差,KPS评分低于60分的晚期及老年患者,本组患者的 KPS评分仅(34.52±12.33)分,60岁以上的老年患者占50%,有5例合并冠状动脉粥样硬化性心脏病,其中1例患有陈旧性心肌梗死,8例合并高血压,但治疗过程中和治疗后均未出现心血管并发症。这可能与化疗药剂量小,并在术前给予细胞保护剂氨磷汀有一定关系。氨磷汀是一种有机硫代磷酸化合物,能减低顺泊、环磷酰胺及丝裂霉素等化疗药物的毒性[6]。②可用于一般内科治疗无效的患者,包括用过奥曲肽治疗的患者。③动脉灌注疗法由于将化疗药物直接灌注入肠系膜上等动脉,通过导管选择性地将药物直接注入肿瘤的供血动脉,以达到提高肿瘤组织内的药物浓度,增加药物的抗肿瘤作用。同时也刺激了肠道的蠕动,因此出现腹泻的患者比例相对较高,但有助于沉积于肠道的大便的排出。本方法治疗恶性肠梗阻起效快,治疗后恢复排气、排便的时间较内科治疗组大大缩短,一般灌注后第2天到第3天就开始排气、排便,治疗有效者在3～5天内就能进食流质和半流,50%的患者能恢复正常饮食,如治疗后5天不能排气排便,基本无效。④动脉灌注化疗的最大优点是药物不直接与肠管和腹膜接触,不会造成肠坏死和肠穿孔,也不会像腹腔内局部直接化疗那样形成腹膜粘连,导致饼状腹及包裹性腹腔积液,影响后续治疗。患者由于肠梗阻和腹水症状的改善,恢复经口饮食,生活质量提高,生存期得到延长。

3.2 药物的选择及剂量探讨

由于本组病例KPS评分低,有的还伴有中度以上贫血,无全身化疗的指征,故我们在介入化疗的药物选择方面不照搬国外的方案,而是根据药物的作用机理和单药的疗效以及联合使用的经验进行新的尝试。

雷替曲塞(Raltitrexed)属于细胞毒抗癌药物,通过抑制胸腺嘧啶合成酶(TS)及二氢叶酸还原酶起作用。它还能通过还原型叶酸甲氨蝶呤细胞膜载体被细胞主动摄取,进入细胞后能快速完全地被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物。这些多聚谷氨酸类化合物是比雷替曲塞更强的TS抑制剂,从而抑制细胞DNA的合成,并且能在细胞内潴留,长时间发挥细胞毒作用。它的分布相半衰期为0.8～3 h,终末半衰期可达257 h[7]。而5-Fu是典型的时间依赖性抗代谢药,主要作用于S期细胞,其半衰期很短,仅15～20 min,需要持续长时间输注才能维持有效血药浓度,持续作用于更多的S期肿瘤细胞,因此不适于动脉灌注。而雷替曲塞与5-Fu相比,除了其独特的作用机制外,可以一次性短时间内输注,因此本研究将其引入到动脉灌注化疗中。国外的研究表明雷替曲塞联合奥沙利铂肝动脉灌注化疗治疗进展期直结肠癌是安全有效的[8],国内大型的临床对照试验[9]证实,雷替曲塞对比5 -Fu/CF联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌方案疗效相当,毒性可以预测并处理,用药方便,花费较少。本研究的结果证实其毒副作用低。

奥沙利铂(LOHP)是继顺铂之后的第3代铂类抗肿瘤药物,通过产生烷化结合物作用于DNA,从而抑制DNA的合成和复制,促进肿瘤细胞凋亡,其抗癌作用确切、广谱,具有不同的耐药机制,无肾毒性,骨髓抑制轻微。国外报道LOHP联合希罗达一线治疗晚期胃癌,有效率为63%,耐受性良好,3/4度以上非血液学毒性反应罕见[10]。多西他赛(TXT)是新一代紫杉类化疗药物,通过作用于微管或微管蛋白系统,可促进细胞内微管聚合,使微管稳定,阻滞细胞 T-G2和M期,抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。同时具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用,与其他药物联合一线治疗晚期胃癌,可进一步提高疗效.延长生存期,且不良反应可以耐受。实验证明TXT对不同分化程度胃癌均有效,其有效率可达56%,其细胞毒作用是紫杉醇22～80倍。由于以上特点促使临床探索以TXT联合化疗治疗晚期胃癌[11]。

本研究根据以上3药的特点进行联合应用,并采用动脉灌注的形式,对胃癌术后并发的肠梗阻和腹水的疗效显著,毒副作用小,值得推广。值得一提的是,紫衫类化疗药物在使用前需要给予糖皮质激素,一般全身化疗时均采用地塞米松7. 5 mg口服,而本组均为肠梗阻患者,无法进食,或者进食后容易发生呕吐,而且用TXT的量仅为常规用量的1/3-1/6,故采用静脉给予地塞米松的方法,术前24 h内给药2次,无1例发生过敏反应,有效保证了药物能完全进入体内,并预防了糖皮质激素引起的血糖升高、消化道出血和白细胞升高等副作用。小剂量化疗药物动脉灌注的最大优点是毒副作用小,患者能够耐受。但它的缺点表现为药物作用的持续时间短,有的患者在2周后肠梗阻症状和腹水症状再次出现,需要反复给药控制症状。作者尝试采用介入后1周口服小剂量希罗达或替吉奥胶囊2周的方法维持疗效,取得一定效果。

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