贝前列素钠治疗对早期糖尿病肾病患者血清胱抑素C及尿微量清蛋白的影响

黄 娟，张韶英，段晓宇，管斯斯

糖尿病肾病 (diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常见的严重慢性并发症之一，是造成肾衰竭最常见的原因之一。其早期特征为尿中清蛋白轻度排泄增加 (微量清蛋白尿)，逐步进展至大量清蛋白尿和血清肌酐上升，最终发生肾衰竭［1］。因此，尽早预测和发现DN，及时干预、合理治疗，可防止和延缓DN的发生、发展。本研究旨在通过观察贝前列素钠对早期DN患者血清胱抑素C(Cys－C)及尿微量清蛋白 (MAU)的影响，进一步探讨其可能的肾脏保护机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年11月—2011年7月在我院住院的2型糖尿病患者75例，符合1999年世界卫生组织 (WHO)糖尿病诊断标准:(1)糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dl);(2)空腹血糖 (FPG)水平≥7.0 mmo1/L(126 mg/dl);(3)口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)2 h血糖 (2 hPG)水平≥11.1 mmo1/L(200 mg/dl)。其中男35例，女40例;年龄65～86岁，平均 (70.4±9.2)岁;病程11个月～11年，平均 (7.6±5.2)年。

根据尿微量清蛋白排泄率 (UAER)，按照Mogensen DN诊断标准，将患者分为早期DN组〔UAER在20～200 μg/min(30～300 mg/24 h)〕［2］和单纯糖尿病组，分别为48例和27例，均排除原发性肾病、泌尿系感染、高血压、心力衰竭等原因所致的蛋白尿。

对48例早期DN患者血糖、血压控制在稳定范围内(FPG 5～8 mmol/L，血压 ＜140/90 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)，按随机数字表法将DN患者随机分为常规治疗组和贝前列素钠治疗组。常规治疗组中，男11例，女13例;年龄62～86岁，平均 (69.3±6.1)岁;病程2～11年，平均 (6.9±2.7)年。贝前列素钠治疗组中，男10例，女14例;年龄66～82岁，平均 (7.6±4.7)岁;病程1～10年，平均 (7.4±2.2)年。两组患者的性别构成、年龄及病程间有均衡性。

1.2 方法 全部患者均给予糖尿病低蛋白饮食 (每日蛋白质摄入量在0.6～0.8 g/kg)及胰岛素治疗，贝前列素钠治疗组另给予贝前列素钠20 μg口服，1次/d。记录患者不良反应，用药期间生活饮食习惯与用药前保持不变，总治疗时间为8周。

1.3 观察指标 治疗前及治疗结束，所有受检者留取空腹血，抗凝、离心，低温冰箱保存，收集血清，测定血清Cys－C水平。采集晨尿10 ml，200 r/min离心10 min取上清液2 ml，应用美国产Beckman Coulter 800特种蛋白分析仪测定尿MAU。留取24 h尿，计算UAER，试剂盒由中国原子能研究所提供。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计学软件。计量资料以()表示，同组治疗前、后比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 早期DN患者血清Cys－C水平变化 48例早期DN患者血清Cys－C水平为 (1.85±0.19)mg/L，27例单纯DM患者血清Cys－C水平为 (1.03±0.25)mg/L，二者比较差异有统计学意义 (t=2.334，P＜0.01)。

2.2 早期DN患者治疗前后观察指标比较 两组早期DN患者治疗前血清Cys－C、尿MAU、UAER比较，差异均无统计学差异 (P＞0.05);治疗后两组患者上述指标均较治疗前显著降低，差异有统计学意义 (P＜0.05)，且贝前列素钠治疗组治疗后上述指标均显著低于常规治疗组，差异有统计学意义(P＜0.05，见表1)。

2.3 不良反应 贝前列素钠治疗组中有1例出现头晕、胃肠道不适，但症状轻微，治疗结束后上述症状缓解;常规治疗组无明显不良反应。

表1 常规治疗组和贝前列素钠治疗组早期DN患者治疗前后血清Cys－C、尿MAU及UAER比较 ()Table 1 Comparison of Cys－C，MAU and UAER before and after treatment between two groups

表1 常规治疗组和贝前列素钠治疗组早期DN患者治疗前后血清Cys－C、尿MAU及UAER比较 ()Table 1 Comparison of Cys－C，MAU and UAER before and after treatment between two groups

注:Cys－C=胱抑素C，MAU=微量清蛋白，UAER=尿微量清蛋白排泄率;与治疗前比较，*P＜0.01，△P＜0.05

治疗后常规治疗组 24 1.83±0.16 1.54±0.12△ 21.45±7.62 17.12±6.34△ 88.5±21.8 71.6±21.2组别 例数 Cys－C(mg/L)治疗前 治疗后尿MAU(mg/L)治疗前 治疗后UAER(μg/min)治疗前*贝前列素钠治疗组 24 1.87±0.21 1.01±0.19* 22.38±6.15 5.67±3.72* 87.2±22.9 60.6±17.3*t 值＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.05 0.702 2.653 0.887 2.523 0.809 1.148 P值

3 讨论

DN是糖尿病最常见的慢性并发症之一，其发病机制目前尚未完全明确，早期无明显的症状和体征。此时，检测血尿素氮和血清肌酐多在正常范围，且二者易受血糖、酮体、血浆蛋白的影响，致使测定结果不准确［2］。在糖尿病病程进展中，尿MAU的出现常提示早期肾损害，反映患者存在广泛的血管损伤及内皮功能紊乱［3］。在正常情况下，肾小球滤过膜对大部分蛋白都不能通过，但在DN患者早期病变中，肾小球滤过膜的选择性降低、孔径增大及结构成分的改变，导致MAU在尿中排出增多，故尿MAU检测是糖尿病早期肾损害诊断和检测的灵敏指标［4］。

血清Cys－C是一种小分子量的胱氨酸蛋白酶抑制剂，存在于所有有核细胞中，为低分子量的非糖基化的碱性蛋白质，含有120个氨基酸，分子量为1 313 kD，可以自由通过肾小球滤过而不被肾小管分泌，不受炎症反应、性别、肌肉含量以及年龄变化等影响［5］。由于Cys－C的生成速度和血浓度稳定，不受其他病理变化影响，肾脏是其惟一的滤过和代谢器官，因此可作为反映肾小球滤过率的一种理想的内源性指标，可以很好地反映肾脏的滤过功能［6］。有研究证实，血清CysC水平与肾小球滤过率有明显的负相关，当肾小球出现轻微损伤时，血中CysC水平即可出现升高，并随着病情的加重而逐渐增高［7－8］。

研究表明，在DN早期阶段就存在肾小球内皮细胞功能异常，对于DN的早期干预，改善内皮功能对肾脏有确切的保护作用［9］。贝前列素钠是一种血管活性药物，是口服的类前列环素片剂，与前列环素一样，该药可通过血小板和血管平滑肌的前列环素受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP浓度升高，抑制Ca2+内流及血栓素A2生成，从而有抗血小板和扩血管作用。前列环素是迄今发现的作用最强的内源性血小板抑制剂，比前列腺素E1(PGE1)强30～40倍，比腺苷的作用强1 000倍，可通过改善红细胞的变形性，抑制白细胞的激活和溶解血栓，从而提高血液流动性，改善微循环，减轻高凝状态，防止肾小球内血栓的形成［10］;同时，还具有保护血管内皮细胞、减轻内皮细胞损伤的作用，它通过调节血管活性因子的产生及平衡，使损伤的血管内皮细胞合成释放生物活性因子的功能得到恢复［11］。

本研究结果显示，早期DN患者较单纯糖尿病患者血清Cys－C水平显著增高，说明血清Cys－C水平对轻度的肾功能损伤反应灵敏，通过对血清Cys－C的检测，对早期发现DN有重要意义。同时研究结果表明贝前列素钠治疗组与常规治疗组比较，在降低血清Cys－C水平及尿MAU方面有显著差异。说明贝前列素钠有降低血清Cys－C及尿MAU、解除血管痉挛、改善内皮功能及微循环、保护肾脏的作用。

综上所述，早期DN患者血清Cys－C显著升高，在糖尿病肾脏损伤的演变过程中起着关键作用。贝前列素钠治疗通过减轻DN患者血管内皮细胞损伤，促进血管内皮细胞功能的恢复，使患者血清Cys－C水平降低，恢复患者体内血管活性物质平衡失调，改善肾脏血流动力学异常，降低尿MAU，对DN发挥治疗作用。

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6 柯箫韵，余育才.尿单核细胞趋化蛋白1和血清胱抑素C在糖尿病肾病早期诊断中的临床意义［J］.中国全科医学，2011，14(11):3781.

7 蒙志平.血清胱抑素C在糖尿病伴有肾脏损害患者检测中的作用［J］.中国现代药物应用，2009，12(17):45.

8 张爱军，郭宏伟，李莉，等.胱抑素C对评价2型糖尿病早期肾病治疗疗效的价值［J］.中国全科医学，2011，14(11):3790.

9 Itoh Y，Nakai A，KakizawaH，et al.Alteration of endothelin－1 concentration in STZ－induced diabetic rat nephropathy.Effects of a PGI(2)derivative［J］.Hormone Research，2001，56(5/6):165 －171.

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11 王爱红，程玉霞，许樟荣，等.贝前列素钠治疗2型糖尿病下肢动脉病变的随机对照研究［J］.中华糖尿病杂志，2011，3(4):220－222.