紫杉醇、奥沙利铂、氟尿嘧啶方案联合自体CIK细胞输注治疗Ⅳ期胃癌的疗效与安全性研究

张 彤，任国平，张 蕊

胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，其发病率与死亡率位居各类肿瘤的首位［1］。几项早期的临床研究表明，晚期胃癌如果不化疗，中位生存期只有3～4个月，而化疗后可达1年，且化疗可提高生活质量［2］，但总体来说晚期胃癌预后仍差。晚期胃癌的化疗一直无“金标准”方案，近年来紫杉醇，奥沙利铂，氟尿嘧啶方案治疗进展期胃癌因疗效确定，在临床应用日益广泛。但此方案因多药联合化疗，不良反应发生率增高，患者免疫功能下降明显，临床应用受到限制。而细胞因子诱导杀伤细胞 (CIK细胞)可对肿瘤细胞产生直接杀伤作用，进入体内的活化的CIK细胞分泌多种细胞因子调节免疫应答系统，间接杀伤肿瘤细胞，可诱导肿瘤细胞凋亡。通过CIK细胞杀伤作用清除不能手术切除的极微小癌灶和体内散存的癌细胞，可起到延缓或阻止肿瘤的转移与复发，提高晚期胃癌患者的细胞免疫功能，改善患者生活质量等综合作用，近期疗效确切且无明显毒副作用。本研究旨在探讨化疗联合CIK细胞输注治疗晚期胃癌是否能提高近期有效率、降低不良反应发生率、延长中位疾病进展时间和总生存时间，为治疗进展期胃癌寻找一种更为安全有效的治疗模式。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析我科2008年5月—2010年3月应用紫杉醇、奥沙利铂、氟尿嘧啶方案联合自体CIK细胞输注治疗的34例经组织学或细胞学证实的Ⅳ期胃癌患者，其中男21例，女13例，年龄38～74岁，中位年龄58岁，均为远处转移，术后复发或不能手术的患者。患者至少有一个可测量的病灶并经病理学检查证实。病理类型:低分化腺癌15例，中分化腺癌13例，黏液腺癌2例，印戒细胞癌1例，管状腺癌3例。原发部位:贲门22例，胃窦7例，胃体5例。转移部位:肝转移17例，肺转移5例，腹腔淋巴结转移28例，锁骨上淋巴结转移6例，盆腔转移1例，骨转移8例。其中单一部位转移11例，2个及以上部位转移23例。患者卡氏评分≥60分，预计生存期＞4个月，化疗前血常规、心电图基本正常，肝肾功能≤1.5倍正常值范围，无外周神经疾病，体能状况评分 (ECOC)0～1分。每位患者治疗前均签署化疗同意书、自体CIK治疗知情同意书和病情告知书。

1.2 治疗方法 自体CIK细胞治疗操作流程:采血前1 d对患者进行血常规检测，白细胞数＜8×109/L者注射1～2支集落刺激因子。采血前再急查血常规，确认患者白细胞数≥8×109/L时方可采血。培养14 d后细胞成熟，数量达 (1～100)×109/L。对细胞培养物进行无菌检测，经第三检验方和实验室自身检测均无菌后安排进行回输。

化疗方案:确认患者白细胞数≥8×109/L时进行自体CIK细胞采血，送入实验室进行CIK细胞培养，第1天。紫杉醇135 mg/m2，第2天，紫杉醇使用前严格按照说明书进行预处理。氟尿嘧啶500 mg/m2，1次/d，化疗泵持续静脉滴注，第3～7天;奥沙利铂100 mg/m2静脉滴注，维持3 h，第3天。CIK细胞实验室培养成熟后回输，第14天。21 d为1个周期，2个周期后评价疗效。化疗前常规给予托烷司琼止吐治疗，至少完成2个周期化疗。如果化疗后患者中性粒细胞计数≤1.5×109/L或血小板计数≤75×109/L，延迟化疗，不超过2周;如果出现Ⅳ级粒细胞减少性发热，Ⅲ级以上神经毒性及Ⅳ级黏膜反应，化疗药物剂量减少25%;如果出现两次Ⅳ级粒细胞减少则中止治疗。

1.3 疗效评价 参考实体瘤疗效标准 (reponse evaluation criteria in solid tumors，RECIST)，分为完全缓解 (complete response，CR):所有已知病灶消失并保持最少4周;部分缓解(partial response，PR):可测量肿瘤面积＞50%并保持最少4周;稳定 (stable disease，SD):肿瘤面积缩小＜50%或增大≤25%至少4周;疾病进展 (progressive disease，PD):肿瘤面积增大＞25%;总有效率 (total effective rate) =完全缓解率+部分缓解率。毒性反应按WHO抗癌药物毒性评价标准分为0～Ⅳ度。疾病进展时间 (time to progression，TTP)为自化疗开始至疾病进展的时间。总生存时间 (overall survial，OS)为自化疗开始至死亡或末次随访的时间。采用电话进行随访，以2011－12－01为随访终点。本组无失访病例，中位随访时间为12个月，均可评价疗效。

1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0软件进行统计分析，采用Kaplan－Meier法计算中位疾病进展时间和总生存时间，绘制生存曲线。

2 结果

2.1 临床疗效 本组患者化疗2～6个周期，中位4个周期，共82个周期，均可评价疗效。总有效率为70.5%(24/34)，其中完全缓解率为2.9% (1/34)，部分缓解率为67.6%(23/34)，稳定率为23.6% (8/34)，疾病进展率为5.9%(2/34)。中位疾病进展时间为 8.3个月〔95%CI(4.2，12.5)，见图1〕;中位总生存时间为 11.2个月〔95%CI(6.9，20.5)，见图2〕。

2.2 毒性反应 本组患者主要毒性反应为外周血细胞下降、消化道反应、脱发及外周神经毒性 (见表1)。

表1 紫杉醇、奥沙利铂、氟尿嘧啶方案联合自体CIK细胞输注治疗34例Ⅳ期胃癌患者的毒性反应评价 (n=34)Table 1 Toxicity of Paclitaxel plus Oxaliplatin and Fluorouracil combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced gastric cancer

图1 紫杉醇、奥沙利铂、氟尿嘧啶方案联合自体CIK细胞输注治疗Ⅳ期胃癌患者的疾病进展时间曲线 (n=34)Figure 1 Time to progression rate of Paclitaxel，Oxaliplatin，Fluorouracil combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced gastric cancer

图2 紫杉醇、奥沙利铂、氟尿嘧啶方案联合自体CIK细胞输注治疗Ⅳ期胃癌患者的总生存时间曲线 (n=34)Figure 2 Overall survial rate of Paclitaxel，Oxaliplatin，Fluorouracil combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced gastric cancer

3 讨论

细胞过继性免疫治疗是通过给患者输注活性细胞达到抑制和杀伤肿瘤细胞的目的，是肿瘤生物治疗的一种。该疗法被誉为肿瘤综合治疗措施中的第4种治疗模式［3］。在肿瘤的综合治疗中发挥重要的作用。CIK细胞是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子 (如IL－2，IL－1α，IFN－γ，CD3McAb)共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和非主要组织相容性复合体 (MHC)限制性的优点。与其他过继性免疫治疗细胞比较，具有增殖速度快、活性高、杀瘤谱广等优点，T细胞和T细胞是CIK群体中的主要效应细胞［4－6］，CIK细胞在人体内可以在不损伤机体免疫系统结构和功能的前提下对肿瘤细胞产生直接杀伤作用，调节宿主免疫功能。杨光等［7］报道自体CIK细胞治疗晚期恶性肿瘤部分缓解率为15.8%，Karnofsky评分提高率为76%。巩新建等［2］报道胃癌术后自身CIK细胞和树突状细胞联合治疗能明显提高胃癌Ⅰb、Ⅱ、Ⅲa患者的无瘤生存期和生活质量，而对Ⅲb期患者疗效不明显。代震波等［8］报道CIK细胞对胃癌SGC－7901细胞株有明显的杀伤作用，而与氟尿嘧啶联用时杀伤作用降低，原因为氟尿嘧啶输注后4 h即进行CIK细胞治疗所致，在临床应用中，与化疗应有时间间隔，待化疗药物代谢后应用CIK细胞。赵群等［9］应用奥沙利铂结合CIK细胞对人胃癌裸鼠腹膜移植模型体内抗肿瘤作用的实验研究表明，CIK细胞联合奥沙利铂后，通过不同途经共同抑制肿瘤细胞的生长，其抗肿瘤作用较单独化疗或单独应用CIK细胞的作用更强。这为临床上应用奥沙利铂联合CIK细胞以提高抗瘤效果提供了依据。

紫杉醇、奥沙利铂、氟尿嘧啶联合方案在晚期胃癌的治疗上取得较好疗效。李玉升［10］报道紫杉醇单药有效率达20%左右，联合5－氟尿嘧啶 (5－Fu)或铂类药物有效率达50%。奥沙利铂是第三代铂类药，药理学特性与其他铂类药相似，其毒性小，单药有效率达26%，联合5－Fu有效率达44.9%［11］。我科2008年5月—2010年3月共应用紫杉醇、奥沙利铂、氟尿嘧啶方案联合自体CIK细胞输注治疗34例Ⅳ期胃癌患者，总有效率为70.5%(24/34)，其中完全缓解率为2.9%(1/34)，部分缓解率为67.6% (23/34)，稳定率为23.6%(8/34)，疾病进展率为5.9%(2/34)。中位疾病进展时间为8.3个月，中位总生存时间为11.3个月。主要毒性反应为外周血细胞下降、脱发及外周神经毒性。其中Ⅰ～Ⅲ度粒细胞减少率为76.5%，Ⅳ度粒细胞减少率为2.9%。经及时应用人粒细胞集落刺激因子治疗，粒细胞数量均可恢复正常，无因此推迟化疗者。Ⅰ～Ⅲ度血小板减少率为38.2%，未见Ⅳ度血小板减少。Ⅰ～Ⅲ度贫血发生率为44.1%，未见Ⅳ度贫血发生。因血小板及红细胞恢复较慢，虽经支持治疗恢复正常，共有9例患者因此而推迟治疗，延迟时间均＜1周。Ⅰ～Ⅲ度恶心、呕吐发生率为61.8%，多见Ⅰ～Ⅱ度，未见Ⅳ度恶心、呕吐，在化疗期间常规应用5－羟色胺受体抑制剂可有效地减少恶心、呕吐发生率，本组无因消化道反应退出治疗者。Ⅰ～Ⅱ度口腔黏膜发生率为11.8%，Ⅰ～Ⅲ度脱发发生率为88.2%，Ⅰ～Ⅱ度周围神经病发生率为44.1%。无因毒性反应终止治疗者，无治疗相关死亡。

近年来，西紫杉醇、伊立替康、奥沙利铂、紫杉醇、卡培他滨、替吉奥等新型化疗药物及靶向药物联合治疗晚期胃癌较传统方案取得一定改善，但总体预后仍不理想。如何利用综合手段，设计个体化治疗方案，尽量提高患者生存质量及时间，减少治疗相关不良反应，仍是临床上关注的重点。本研究应用紫杉醇、奥沙利铂、氟尿嘧啶方案联合自体CIK细胞输注治疗34例Ⅳ期胃癌患者，疗效显著，毒性较轻，治疗顺应性好，且提高了患者的生存质量，值得进一步推广。

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