硫酸镁治疗老年性谵妄的疗效观察Δ

陈 钊，周国新，侯 乐，梁淑兰，宁玉萍#(.东莞市常平医院神经内科，广东东莞 5257;2.广州医学院20级硕士研究生，广州 5082;.广州医学院附属广州脑科医院，广州 5080)

谵妄是一种由多因素引起的急性可逆性脑器质性精神障碍，临床上以急性意识障碍为基本特征，表现为注意力、认知、精神运动行为、睡眠-觉醒周期及情感障碍，意识障碍表现为意识清晰度下降，意识范围狭窄，临床上住院的老年患者发生谵妄的概率较高。硫酸镁已被证实能改善颅脑外伤的预后［1］，而血清镁离子(Mg2+)浓度是否参与老年性谵妄的发病及其在此过程中的作用机制尚未有深入的研究。本研究通过观察老年性谵妄患者的血清Mg2+浓度变化及应用硫酸镁后的病情改变，以了解两者是否存在相关性。由于Mg2+为人体内正常存在的阳离子之一，镁剂已被证实对治疗多种老年内科疾病有正性作用并被广泛使用，因此本研究使用镁剂不存在伦理学风险。

1 资料与方法

1.1 一般资料

老年性谵妄患者40例，均为2007年4月1日—2011年11月30日在本院内科、骨科住院的老年患者。病例入组标准:(1)年龄≥60岁;(2)发病前后认知功能正常;(3)出现谵妄症状24 h之内;(4)均符合美国精神病学会《诊断与统计手册:精神障碍》(DSM-Ⅳ，1994年)关于谵妄的诊断标准，且符合谵妄评分量表中文修订版(The Confusion Assessment Method-Chinese Reversion，CAM-CR)总分≥22分［2］。所有患者及家属均知情同意，并签同意书，本研究得到伦理委员会批准。《DSM-Ⅳ》制定的谵妄诊断标准如下:(1)意识模糊状态，并对外界环境刺激的转移、集中和维持的能力减退。(2)至少具备下列情况中的2项:①感受障碍、曲解、错觉或幻觉;②有时言语不连贯;③睡眠-觉醒周期紊乱，伴有失眠或白日嗜睡;④精神运动活动增加或减低。(3)失定向力和记忆障碍。(4)短期内(常几小时或几天)出现临床症状和每天内症状有波动。(5)通过问病史、体格检查或化验，可从病因上发现与之有关的异常改变。CAM-CR量表包括起病特点、注意障碍、思维混乱、意识水平改变、定向障碍、记忆力减退、知觉障碍、精神运动性兴奋、精神运动性迟缓、症状波动性、睡眠觉醒周期改变等11个方面的内容。

排除标准:(1)原有精神疾患、痴呆;(2)有颅脑外伤、局灶性中枢神经系统损害、电解质(K+、Na+、Ca2+)紊乱、血糖异常、甲状腺功能、肾上腺、肝肾功能障碍及肺性脑病、酒精中毒、药物反应等病因所致精神意识障碍;(3)有硫酸镁应用禁忌证(如低血压、心脏传导阻滞、呼吸抑制)。

1.2 病例分组

按入院时间将符合入选标准的谵妄病例顺序采取随机表法分为研究组和对照组，每组20例。研究组:男性7例，女性13例，平均年龄(80.2±4.0)岁;对照组，男性9例，女性11例，平均年龄(79.0±5.4)岁。2组年龄比较采用t检验，性别比较用χ2检验，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

对照组患者按常规治疗原发疾病，谵妄症状重或激越明显时，给予地西泮注射液5～10 mg肌内注射，然后依据病情追加地西泮注射液5～20 mg·d－1，治疗终点为CAM-CR评分持续48 h低于19分。研究组患者在对照组的基础上，加用25%硫酸镁注射液，参照《中国药物大全》［3］具体应用方法:按0.2 mL·kg－1加入5%葡萄糖溶液中，稀释成1%硫酸镁葡萄糖溶液，用微量输液泵按每分钟15滴匀速静脉滴注，每日1次，连用3 d。若患者有糖尿病，则以胰岛素∶葡萄糖按1 U∶4 g配比加入相应剂量普通胰岛素。2组患者除应用硫酸镁外其他治疗基本相同，2组均不再使用其他镁剂。

1.4 观察指标

研究组和对照组患者均持续监测呼吸、血压、脉搏、体温等生命体征变化。观察记录2组患者发病7 d内的不良反应情况。谵妄评定:根据对2组患者的每日病情观察及值班护士记录、病历记录获取的有关精神状态变化的资料，根据CAM-CR对演变过程进行再评定，评定时间分别为起病当时、12 h后，其后为1日1次，直至谵妄恢复。

研究组于硫酸镁治疗前、治疗后3、7 d，对照组一般治疗前、治疗后3、7 d，空腹分别抽取肘静脉血。标本采集后经3 000 r·min－1离心15 min，分离血清，依据《全国临床检验操作规程》［4］，4 h内测定，通过日立7060生化分析仪，采用二甲苯胺蓝法(上海执诚生物技术有限公司试剂盒)测定血清Mg2+浓度。实验过程中用ROCHE校准物及正常值和病理值质控。

1.5 统计学方法

应用SPSS 17.0软件包分析数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示。对照组及实验组数据经分析，满足方差齐性，总体分布近似正态条件。2组间均数比较采用成组t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者的原发疾病类型

2组患者的原发疾病类型构成比较，差异无统计学意义(χ2=0.38，P＞0.05)，见表1。

表1 2组患者原发疾病的频数分布情况(例)Tab 1 Frequency distribution of primary diseases in two groups(cases)

2.2 2组患者血清Mg2+浓度的比较

治疗前2组患者血清Mg2+浓度较低，对照组患者治疗后3 d血清Mg2+浓度升高，7 d基本趋于正常;研究组治疗后3 d血清Mg2+浓度明显高于对照组，7 d基本回落至正常，见表2。

表2 治疗前后研究组和对照组血清Mg2+浓度比较(±s)Tab 2 Serum concentration of magnesium(Mg2+) before and after treatment in two groups(±s)

表2 治疗前后研究组和对照组血清Mg2+浓度比较(±s)Tab 2 Serum concentration of magnesium(Mg2+) before and after treatment in two groups(±s)

注:与同时点对照组比较aP＞0.05;与同时点对照组比较bP＜0.01;与同组前一时点比较cP＜0.01note:vs.control group at the same time point:aP＞0.05;vs.control group at the same time point:bP＜0.01;vs.previous time point within the same group:cP＜0.01

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2.3 2组疗效比较

研究组和对照组各20例，按CAM-CR评分持续48 h低于19分为终点，2组患者谵妄发生后首次及末次CAM-CR评分比较，差异均无统计学意义，见表3。2组患者谵妄持续时间比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，2组患者地西泮用量比较，差异有统计学意义(P＜0.01)，见表4。

表3 2组患者谵妄发生后首次和末次CAM-CR评分比较(±s)Tab 3 CAM-CR scores obtained at first time and last time in two groups(±s)

表3 2组患者谵妄发生后首次和末次CAM-CR评分比较(±s)Tab 3 CAM-CR scores obtained at first time and last time in two groups(±s)

注:与对照组比较aP＞0.05;与同组比较bP＜0.01note:vs.control group:aP＞0.05;vs.the same group:bP＜0.01

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表4 2组患者谵妄持续时间及地西泮的用量比较(±s) Tab 4 Duration of delirium and diazepam dose in two groups(±s)

表4 2组患者谵妄持续时间及地西泮的用量比较(±s) Tab 4 Duration of delirium and diazepam dose in two groups(±s)

注:与对照组比较aP＜0.05;与对照组比较bP＜0.01note:vs.control group:aP＞0.05;vs.control group:bP＜0.01

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2.4 2组患者治疗前、治疗终点平均动脉压比较

2组患者治疗前平均动脉压比较，差异无统计学意义(P＞0.05);治疗终点2组患者平均动脉压比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 2组患者治疗前、治疗终点平均动脉压比较(±s)Tab 5 Mean arterial pressure before treatment vs.at the end point for two groups(±s)

表5 2组患者治疗前、治疗终点平均动脉压比较(±s)Tab 5 Mean arterial pressure before treatment vs.at the end point for two groups(±s)

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2.5 不良反应

研究组静脉滴注硫酸镁期间未见血压显著下降、呼吸抑制、过敏等不良反应。

3 讨论

据报道［5］，综合医院住院患者的谵妄发生率为14% ～24%，术后老年患者谵妄发生率为15%～53%。谵妄使老年人的原发病更复杂，使住院费用及住院时间显著增加、死亡率增加。目前临床治疗主要使用苯二氮类药，但这类药应用于老年人一方面可能会加重谵妄，另一方面可能出现过度镇静、共济失调、呼吸抑制等不良反应，目前临床尚无较好治疗老年性谵妄的药物。

镁是一种细胞内二价阳离子，在人体内参与数百种酶促反应起着生理调节作用。复习文献，老年患者出现低血镁的原因可能有:(1)患者的神经细胞能量代谢发生障碍，细胞ATP生成减少，Na+-K+-ATP酶及Ca2+-Mg2+-ATP酶活性下降，钙通道开放，细胞外Ca2+顺浓度梯度进入细胞内，导致细胞内钙超载;Mg2+由于拮抗Ca2+内流大量被消耗，而缺镁又进一步加重细胞内钙超载［6］;(2)应激状态引起体内大量单胺类递质释放，促使体内游离脂肪酸与Mg2+螯合形成不易溶解的盐类，使血清Mg2+浓度降低［7］;(3)应激状态影响下丘脑-垂体-肾上腺轴使血液中的促肾上腺皮质激素(ACTH)水平上升，导致肾小管排镁增加［8］;(4)由于老年及基础病、手术禁食等因素导致胃肠道消化吸收功能不良，肾脏功能减退，Mg2+排泄增加等。本研究发现2组患者在谵妄症状出现早期血清Mg2+浓度下降，以后恢复期逐渐升高，7 d左右达到较高值，其浓度变化与患者病情的转归存在一定的同步性，提示低血镁参与了谵妄的病理生理过程。老年性谵妄患者病情加重时存在明显的脑细胞能量代谢障碍改变，同时由发生谵妄到缓解的周期较短，所以期间Mg2+浓度波动规律可以用前3种病理生理机制解释，是病情进展的结果。

近20年来，已证实Mg2+具有多种神经保护机制，它能拮抗细胞内钙超载［9］，减少兴奋性氨基酸的释放［10］，减少自由基形成，改善线粒体呼吸功能，改善缺氧细胞的能量代谢障碍［11］，提高神经细胞增殖能力［12］，抑制细胞凋亡［13］等。何百祥等［1］应用常规剂量的硫酸镁治疗重型颅脑损伤30例，近期疗效良好，并认为伤后24 h内用药、连用5 d的用药方案是科学、有效、安全的。本研究发现，使用Mg2+治疗组的老年性谵妄患者，病程明显缩短，而且可以减少地西泮的用量及次数，提示硫酸镁对谵妄有积极作用，其机制可能与Mg2+参与改善脑神经细胞内的钙超载和能量代谢障碍有关。

但是，使用镁剂治疗时必须注意血清Mg2+浓度。当血清Mg2+浓度超过正常浓度时(2～3 mmol·L－1)，可能会出现肌无力或反射减弱甚至神经肌肉传导阻滞［14］，用药剂量过大或单位时间内输注过快，可引起血压下降、呼吸抑制等不良反应。因此，静脉用硫酸镁必需在有条件的医疗机构中密切观察下使用。本研究中，患者每日使用25%硫酸镁0.2 m·kg－1，连用3 d，未出现严重不良反应，这源于采取了严格排除应用禁忌证、控制Mg2+用量、补液速度及加强监护等措施。

综上所述，老年性谵妄患者早期即有血清Mg2+浓度下降，老年性谵妄患者的血清Mg2+浓度与病情进展相关。硫酸镁用于老年性谵妄患者的辅助治疗，可缩短病程，减少地西泮的用量，效果确切，临床推广前景较好。本研究不足之处在于样本量较小、为非双盲性研究，这些都可能影响结果和最终的结论，建议进一步通过多中心、大样本的随机、双盲对照试验验证其结论。

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