重庆市万州区药品不良反应风险因素分析与对策

黄道秋，薛 梅，赖登祥，贾尚琼，程 庆，向建华，李柏群，杨小黎，解丹平(.重庆三峡中心医院，重庆 40400;.重庆市万州区药监局，重庆 40400)

随着制药工业的发展，新药不断上市，开展药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)监测、积极上报ADR报告是一项保证人民群众用药安全有效的公益事业，是药品研究、生产、经营、使用及监督管理部门共同的责任和义务。为了解我区ADR发生情况，探讨ADR发生的易感因素，对我区2008年6月—2010年12月上报国家药品不良反应监测中心的1 078例ADR报告进行回顾性分析，报告如下。

1 资料与方法

以重庆市万州区2008年6月—2010年12月上报国家药品不良反应监测中心的1 078例ADR报告为样本，运用Excel等统计软件分别对患者的性别、年龄、药物类别、给药途径、涉及药品、累及器官和(或)系统等采用回顾性的研究方法进行统计分析，并采用卫生部ADR因果关系判断标准进行判断。

2 结果

2.1 ADR涉及的药物种类

按照《新编药物学》(第17版)的药物分类方法，对引起ADR的药物进行分类统计，见表1。

2.2 ADR涉及的抗感染药

1 078例ADR病例涉及抗感染药的品种数和例次数最多，分别占其总数的35.5%、47.7%，其中氟喹诺酮类药致ADR的例次数最多，占抗感染药的32.9%，见表1、2。

2.3 ADR与给药途径

在1 078例ADR中，静脉给药居首位，共831例，占77.1%;其次为口服给药，共228例，占21.2%;肌内注射有13例，占1.2%;皮下注射有3例，占0.3%;外用有3例，占0.3%。

表1 引起ADR的药物种类、例次数及构成比Tab 1 Types of ADR-induced drugs，number of cases and constituent ratio

2.4 发生ADR患者的基本情况

1 078例ADR报告中，女性患者548例，男性患者530例;年龄最小为1岁，最大为104岁;有家族ADR史者45例，既往有ADR史者58例。发生ADR患者的年龄与性别分布见表3。

2.5 ADR累及器官和(或)系统及临床表现

在1 078例ADR患者中，常见为全身或局部皮肤出现丘疹、红斑、瘙痒等皮肤及附件损害，其次为恶心、呕吐、腹胀、腹痛等胃肠道反应，见表4(由于同一药品的ADR可累及多个系统、器官，所以总例数多于1 078例)。

2.6 ADR分级与结果

ADR级别分为一般的、严重的及新的ADR，严重的ADR可致命或危及患者生命而使预期寿命缩短、有严重的生命器官和(或)系统损害、致出生缺陷、导致住院或住院时间延长。本次调查报告中属于严重的ADR有85例，占7.9%，严重ADR的临床表现及涉及药品见表5。新的ADR是指药品说明书中未载明的不良反应，本次调查报告中新的ADR有37例，占3.4%，其中注射剂有22例，口服药有15例，新的ADR的临床表现及涉及药品见表6、7。

表2 引起ADR的抗感染药品种及例次数Tab 2 Types of ADR-induced anti-infective drugs and number of cases

表3 发生ADR患者的年龄、性别分布及构成比(例)Tab 3 Distribution of age and sex and constituent ratio of patients with ADR(cases)

2.7 ADR的评价、转归及对原患疾病的影响

按国家药品不良反应监测中心ADR因果关系判断标准［1］进行关联性评价:肯定151例，很可能635例，可能292例; ADR转归:治愈453例，好转622例，有后遗症的2例，死亡1例;绝大多数ADR对原患疾病无影响。

2.8 ADR的治疗

对药物引起的危急症如休克、血压下降、寒颤、高热、惊厥、抽搐等首先应立即停止用药，保留静脉通道，观察生命体征，及时实施有效的救治方案;对一般的ADR如局部皮疹、静脉炎、恶心、呕吐等应采取相应措施，选择合适的药物对症施治，本组ADR病例选用的治疗药物见表8。

3 讨论

3.1 ADR与患者性别、年龄的关系

本次调查的所有ADR病例中，女性548例，占50.8%，男性530例，占49.2%，女性略高于男性。在1 078例ADR病例中，41～59岁的中年人最多，占34.4%，这可能与中年人在社会上承受的压力大、易诱发疾病导致住院基数大有关;≥60岁的老年人307例，占28.5%，老年人由于生理功能下降，对药物的吸收、分布、代谢、排泄等能力下降，易蓄积中毒，耐受性差，且因年龄大常常身患多种疾病，临床上多种药物联用均可导致ADR发生率增高。因此，老年人用药应遵循个体化原则，应从小剂量开始，逐步达最佳量，多种药物合用应考虑药物之间的相互作用，适当调整药物的剂量与给药间隔。随着我国人口老龄化的到来，临床上对老龄患者开展ADR监测将成为研究热点。

表4 ADR累及器官和(或)系统及主要临床表现Tab 4 ADR-involved organs and(or)systems and clinical manifestation

表5 严重ADR的临床表现及涉及药品Tab 5 Clinical presentation of severe ADR and the drugs involved

表6 新的ADR的临床表现及所涉及的注射剂Tab 6 Clinical presentation of new ADR and the injections involved

表7 新的ADR的临床表现及所涉及的口服药品Tab 7 Clinical presentation of new ADR and the oral drugs involved

3.2 引起ADR的药物

本次调查的所有ADR病例中，涉及抗感染药的品种和报告例次数居首位，分别占其总数的35.5%、47.7%。抗感染药包括抗菌药物、抗病毒药、抗真菌药等，其中抗菌药物致ADR的报告例数占抗感染药的99.2%。在抗菌药物中，氟喹诺酮类药引起的ADR有169例，占抗菌药物的33.1%，其中，左氧氟沙星引起99例，占氟喹诺酮类药的58.6%。本次调查显示，左氧氟沙星是ADR发生频率最高的一个品种，这可能与其价格适中、不用皮试、抗菌谱广而被广泛使用有关，在下一步的研究中，我们将收集有关左氧氟沙星的不良反应报道，深入探讨其发生规律，分析相关的危险因素，为左氧氟沙星的临床再评价及合理应用提供参考。随着卫生部抗菌药物专项整治活动的深入开展，抗菌药物的使用将逐步得到规范，其引起的ADR将会不断减少。

表8 ADR的治疗药物Tab 8 Drug treatment of ADR

在本次调查的所有病例中，涉及中成药的ADR报告例数为118例，占总例数的10.9%，居第2位。所涉及的39种中成药中，注射剂占了15种。随着国家对中药现代化的重视，越来越多的中药制剂用于临床，尤其以注射剂应用为多，但由于中药注射剂成份复杂，制剂工艺及质控标准尚不完善，未知成分较多，抗原性强，易诱发不良反应。中药注射剂ADR主要发生在用药过程中，应加强用药后1 h内的临床监护［2］，国内大样本的调查显示该比例超过70%［3、4］。医务人员在给患者使用中药注射剂前，要询问是否有药物过敏史，控制滴注速度，在开始用药的1 h内密切观察，发现ADR时，及时处理。

3.3 ADR与给药方式的关系

在本次调查的所有病例中，以静脉给药的方式最多，占77.1%，口服次之。这与上报病例以住院患者为主有关，因住院患者多采用静脉给药，且注射剂的pH值、渗透压、内毒素、微粒、杂质、滴注速度等均可能成为诱发因素［5］。目前，滥用注射剂已成为继滥用抗菌药物之后的又一个严重危害健康的因素，世界卫生组织已将注射剂人均用药次数作为评定合理用药重要指标之一。因此，从合理用药角度出发，应遵循“能口服，不肌内注射;能肌内注射，不静脉滴注”的原则，严格掌握注射剂的用药指征，尽量减少静脉给药。

3.4 ADR累及器官和(或)系统及临床表现

在本次调查的所有 ADR病例中，皮肤及附件损害占33.8%，居首位，其临床表现为全身或局部皮肤出现丘疹、红斑、瘙痒等，其中有24例出现全身重症皮疹，皮肤损害最严重的是苯巴比妥引起的2例剥脱性皮炎。其次为恶心、呕吐、腹胀、腹痛等胃肠道反应，占28.9%，居第2位。目前，以利福平、吡嗪酰胺、异烟肼为核心的结核病短程化疗方案已成为临床常规治疗方案，疗效好，但其肝毒性不可忽视。本次调查的21例药源性肝损害病例中，19例是由抗结核药引起，提示医务人员在给患者抗结核治疗期间，要避免与有肝毒性的药物合用，定期复查肝功能，以防发生严重的肝损害。全身反应严重的表现为过敏性休克，共4例，其中3例由低分子右旋糖酐引起，1例由青霉素引起，患者经抢救均恢复正常。文献已有多起静脉滴注低分子右旋糖酐引起过敏性休克的报道［6，7］，建议在其说明书中注明用药前应进行皮试的字样，并在首次用药的5～10 min内严密观察。在本次调查的所有ADR病例中，死亡1例，患儿为3个月大的女婴，在接种乙肝疫苗30 min后出现呕吐、鼻腔出血而死亡。

3.5 ADR的分级

1 078例ADR报告中，新的ADR有37例，占3.4%。在新的ADR中，由中成药引起的13例，注射剂有痰热清注射液、参附注射液、苦碟子注射液等7种，口服药有荆花胃康丸、金水宝胶囊、川黄口服液等6种。本次调研发现，部分中成药制剂说明书项目不全，不良反应项目过于简单，如六味安消胶囊、金水宝胶囊、苦碟子注射液、川黄口服液的说明书不良反应项下均只有一句“尚不明确”，这为新的ADR的评价造成了困难，使一些常见的如“皮肤瘙痒”、“皮肤发红”也成为新的ADR。据统计，《中华人民共和国药典》、《国家基本药物·中成药》等收载的中成药近60%的品种无药物警戒表达，即使有所表达，也非常简单或欠规范，甚至缺项［8］。国家有关部门应加强对中成药制剂说明书项下内容的强制监管，严格审核，定期组织专家进行评估，对已明确的ADR应及时采取相关措施如修改说明书、发布安全预警等以减少药害。

ADR的发生是不可预测的，导致其发生的因素是多方面的。药物本身结构的特异性、药物中混存的杂质、个体差异、性别因素、年龄因素、给药方式及食物等均可诱发ADR。虽然ADR的发生不可避免，但研究其风险因素，减少和防止ADR的重复发生是可能的。医务人员不仅要掌握所用药品的适应证，还要熟悉其不良反应及禁忌证，了解患者发生ADR的家族史及既往史，注意特殊人群的用药特点，做到剂量个体化，避免超适应证、超剂量用药，避免多种药物联用，正确配伍，避免浓度过高、滴速过快、配伍不当、配制液放置时间过长引发的ADR。同时，要加强ADR的监测工作，加快ADR的信息传递，向公众宣传合理用药知识，提高广大群众对药品安全性的认识，尽量避免ADR的重复发生。

［1］ 谢金洲.药品不良反应与监测［M］.北京:中国医药科技出版社，2004:426.

［2］ 杜德才，沈爱宗，姜 玲.中药注射剂不良反应发生时间分析［J］.中国医院药学杂志，2011，31(10):864-866.

［3］ 黄小萍.3640例中药注射剂不良反分析［J］.现代医药卫生，2007，23(22):3461-3462.

［4］ 马 辉，金 丹，耿凤英，等.1190例中药注射剂不良反应报告分析［J］.中国实用医药，2009，4(20):8-11.

［5］ 黄道秋.110例药物不良反应报告分析［J］.中国新药杂志，2006，15(12):1014-1016.

［6］ 刘克玲.低分子右旋糖酐致过敏性休克1例的抢救护理［J］.中国误诊学杂志，2010，10(29):7173-7173.

［7］ 沈雁蓉，吕 燕，童利利，等.低分子右旋糖酐静脉滴注致过敏性休克1例［J］.中国药业，2010，19(5):3-3.

［8］ 姚苑梅，徐玉红，吴 斌，等.1768例中药制剂不良反应报告分析［J］.中国药物警戒，2011，8(9):566-569.