吉西他滨联合奥沙利铂治疗复发性B细胞淋巴瘤的近期疗效观察

缪继东

(四川省自贡市第四人民医院肿瘤科，四川 自贡 643000)

B细胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)是非霍奇金淋巴瘤中最常见类型。RCHOP方案(美罗华+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松)是CD20阳性B细胞淋巴瘤的一线化疗方案，有30%～50%患者在达到完全缓解后出现复发［1］。对于复发患者，大剂量化疗联合干细胞解救是可治愈的手段，但以DHAP (地塞米松+顺铂+阿糖胞苷)、DICE(地塞米松+异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷)、ESHAP(依托泊苷+甲泼尼松龙+阿糖胞苷+顺铂)为代表的大剂量化疗方案所造成的血液毒性常使患者无法耐受［2，3］。国外研究报道，吉西他滨联合奥沙利铂(GemOx方案)治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤有较好效果，有效率在35%～80%［4，5］。我科应用该方案治疗12例复发性B细胞淋巴瘤患者取得良好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年3月12日至2012年1月15日，共收治12例复发B细胞淋巴瘤患者。复发定义为:患者化疗后获得完全缓解(CR)或达到部分缓解(PR)持续3月以上后出现病情进展［6］。12例中男9例，女3例;中位年龄53岁(39～79岁);均有可测量病灶。临床分期(Ann/Arbor):IIA期3例、IIB期1例、IIIA期2例、IIIB期2例、IIIB期2例、IVA期2例。所有患者均明确病理学诊断为B细胞淋巴瘤，其中弥漫大B细胞淋巴瘤9例。既往化疗方案:RCHOP(美罗华+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松)3例，CHOP(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松)7例，ESHAP(依托泊苷+甲泼尼松龙+阿糖胞苷+顺铂)2例。入选标准:年龄＞18岁，肝肾功能良好(血肌酐清除率＞60 ml/min，谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素＜1.5倍正常值)，东部肿瘤协作组(ECOG)体力评分≤2分，中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L，血红蛋白计数≥100 g/L，血小板计数≥100×109/L。

1.2 治疗方法 所有患者化疗前行详细体格检查及全身增强CT检查做基线评估;完善心电图、血液分析、肝肾功能、乳酸脱氢酶(LDH)和电解质检查;行外周静脉置入中心静脉导管(PICC)，并签署化疗知情同意书。GemOx化疗方案:吉西他滨1200 mg/ m2加入生理盐水100 ml中，静脉滴注60分钟，第1、8天;奥沙利铂130 mg/m2加入5%葡萄糖溶液250 ml中，静脉滴注120分钟，第1天。每21天重复为一周期。化疗3周期后如疗效评价为完全缓解或部分缓解则根据患者全身情况继续行1～3周期化疗;如出现3级血液系统毒性，则下一周期吉西他滨剂量减少25%;如出现4级血液系统毒性，则下一周期吉西他滨和奥沙利铂剂量均减少25%。

1.3 疗效评价 化疗3周期后，采用非霍奇金淋巴瘤疗效评价标准评价疗效。化疗前进行基线评估，确定靶病灶大小，每次随访评估中测量所有病灶的情况。主要观察终点为有效率(ORR)即化疗后获得CR或达到PR。次要观察指标为总生存时间(OS)和无疾病进展(PFS)。化疗药物毒性评价按NCI-CTC v3.0版标准进行。

1.4 统计学方法 数据采用SPSS 13.0软件包进行数据统计，计量资料以均数±标准差表示，生存时间采用Kaplan-Meier法。

2 结果

12例患者均完成3周期以上GemOx方案化疗，共计完成53周期化疗，平均化疗周期为4.4(3～8)周期。3周期后的疗效:CR 3例(25%)，PR 4例(33.3%)，SD 1例(8.3%)，PD 4例(33.3%)，总有效率(CR+PR)为58.3%。患者中有5例治疗前患有B症状(42%)，经治疗后3例症状消失，2例无改善。随访时间1年，中位PFS为6.1月(95%CI: 5.6～7.3月)，中位OS为8.2月(95%CI:6.9～11.3月)。10例患者(83%)化疗前LDH升高，7例化疗后LDH下降。化疗主要毒性反应为血液学毒性，其中以中性粒细胞及血小板减少最为明显。非血液系统毒性以1～2级消化道反应、轻度转氨酶异常及肢端麻木为常见。无患者在化疗期间发生过敏反应及死亡。药物毒性反应见表1。

表1 GemOx化疗53周期药物毒副反应 ［周期(%)］

3 讨论

B细胞型淋巴瘤是最常见的非霍奇金淋巴瘤，据中国淋巴瘤病理协作组统计，我国非霍奇金淋巴瘤构成比中，71.2%为B细胞型淋巴瘤。自上世纪90年代利妥昔单抗的应用，改善了晚期B细胞型淋巴瘤患者的预后。尽管如此，仍有约30%～50%的患者在取得完全缓解后出现复发。对于复发患者，挽救化疗联合干细胞移植是其获得治愈的唯一机会。但大剂量化疗方案所造成的血液毒性常使患者无法耐受;并且对于老年患者，大剂量的化疗及干细胞移植更不能实现。

吉西他滨是自阿糖胞苷后临床中最重要的胞苷类似物。在临床一线联合治疗方案中，用于治疗胰腺癌、肺癌、膀胱移行癌等恶性肿瘤［7～9］。吉西他滨通过主动核苷转运体而跨膜进入细胞，通过磷酸化转化为二磷酸和三磷酸二氟脱氧胞苷(dFdCTP)。dFdCTP可导致对DNA合成至关重要的脱氧核苷酸还原酶池的缺失，抵抗正常DNA修复机制，抑制DNA合成发挥抗肿瘤作用。dFdCTP对DNA修复机制的作用可能使其他化疗药物的细胞毒性增加，尤其是铂类化合物。体外及体内研究表明，奥沙利铂协同吉西他滨可增加两者的细胞毒性，提高抗肿瘤效果［10，11］。

Lopez等应用R-GemOx方案(利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂)挽救治疗32例复发/难治性弥漫大B淋巴瘤患者，其中75%为III～IV期患者，平均随访13月，总有效率达43%，其中 CR率为34%，平均生存时间为9.1月［4］。Gaetano等应用GemOx方案联合或不联合利妥昔单抗治疗62例复发/难治B细胞淋巴瘤患者，其中GemOx组30例，R-GemOx组32例，共随访42月，总有效率为78% (R-GemOx组)和57%(GemOx组);总生存率为37%(R-GemOx组)和7%(GemOx组)［5］。以上研究表明GemOx联合或不联合利妥昔单抗治疗B细胞淋巴瘤均能取得良好疗效，且耐受性好。本组患者治疗的有效率及生存率与国外研究结果一致。治疗中主要的毒副反应为血液学毒性，3～4级中性粒细胞减少发生率为42%，3～4级血小板减少发生率为26%，其他不良反应包括1～2级消化道反应、外周神经毒性及转氨酶异常。以上副反应经对症治疗后逐渐恢复，无患者发生严重毒副反应出现死亡。其中3例老年患者(67、78、79岁)均能很好的耐受本化疗方案，在化疗中未出现严重并发症。

本研究初步表明，GemOx方案治疗对复发B细胞淋巴瘤是一种高效、低毒的治疗方案，本方案可作为二线化疗方案在临床推广应用。但本研究纳入患者数量较少，随访时间较短，还需纳入更多病例及长期随访观察。

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