盐酸文拉法辛缓释胶囊制备

张 辉，郭绍梅

(1.山东省立医院，山东济南250022;2.莱州市人民医院，山东莱州261400)

盐酸文拉法辛是一种5－羟色胺与去甲肾上腺素双重回收抑制剂，在精神科临床上已获得广泛应用，用于治疗各种类型抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症［1］。盐酸文拉法辛缓释胶囊2000年在中国取得进口许可，商品名怡诺思。为了实现本品的国产化，让更多的患者受益，我们对本品的处方和工艺进行了研究。

1 仪器与试药

1.1 仪器 挤出滚圆机(重庆英格造粒包衣技术有限公司);包衣机XT－86(上海黄海药检仪器有限公司);紫外分光光度计TU－1810(北京普析通用仪器有限责任公司)。

1.2 试药 盐酸文拉法辛对照品(批号:100543－200401，购自中国药品生物制品检定所);盐酸文拉法辛缓释胶囊(商品名:怡诺思，批号:B41359A，惠氏制药有限公司);乙基纤维素(药用，泰安瑞泰纤维素有限公司);聚乙二醇6000(药用，辽阳华兴药用辅料厂);柠檬酸三乙酯(食用，蚌埠丰原医药科技发展有限公司)。

2 方法与结果

2.1 丸芯的制备

2.1.1 微晶纤维素用量对丸芯成型、收率的影响 取盐酸文拉法辛84.8 g(相当于文拉法辛75.0 g)、微晶纤维素42.4～169.6 g，水适量，充分混合，在挤出滚圆机中挤出滚圆。40～45℃烘干约12 h。筛分18～30目小丸，考察小丸圆整度，计算收率(表1)。结果随着微晶纤维素用量增加，小丸成型质量和收率增加。

2.1.2 粘合剂对丸芯成型和收率的影响 取盐酸文拉法辛84.8 g(相当于文拉法辛75.0 g)、微晶纤维素169.6 g、水100～160 mL，充分混合，在挤出滚圆机中挤出滚圆。40～45℃烘干约12 h。筛分18～30目小丸，考察小丸圆整度，计算收率(表2)。结果用水量在140 mL时小丸成型较好，收率较高。如果在水中加入0.5%的羟丙甲纤维素，成型更好，收率更高。

表1 微晶纤维素用量对盐酸文拉法辛微丸成型、收率的影响

表2 粘合剂对盐酸文拉法辛微丸成型、收率的影响

2.2 微丸包衣 包衣以乙基纤维素为基本材料，用聚乙二醇6000为致孔剂，柠檬酸三乙酯为增塑剂，滑石粉为抗粘剂。以释放度为指标筛选包衣材料的用量。

2.2.1 释放度测定 取本品，照《中国药典》2010年版(二部)释放度第一法，溶出度测定法第一法，以水900 mL为释放介质，转速为100 r·min－1，依法操作，经2、4、8、12和24 h，分别取溶液8 mL，滤过，并及时在操作容器内补充等体积的介质。取2、4 h的续滤液，直接作为供试品溶液;8、12和24 h的续滤液，用释放介质稀释5倍，作为供试品溶液;另精密称取盐酸文拉法辛对照品适量，精密称定，加介质(取相同规格的空囊壳，加水900 mL，置37℃水浴中溶解，滤过)适量溶解并稀释制成每1 mL中约含文拉法辛10 μg的溶液，作为对照品溶液。取对照品溶液和供试品溶液，照紫外－可见分光光度法在224 nm的波长处测定吸收度，计算每粒在不同时间的释放度。

2.2.2 聚乙二醇6000对释放度的影响 取制备好的丸芯200 g，加入小型荸荠包衣锅中，预热至30℃，调整气压和供液速度使雾状良好，包衣(包衣液组成:乙基纤维素3、聚乙二醇6000 0.2～0.4、柠檬酸三乙酯1、滑石粉1，乙醇至100)，包衣过程中保持丸芯床温(30±3)℃。包衣增重4.5%;关闭喷枪，降低转速，使小丸干燥，约5 min。小丸自然晾置12 h，装胶囊。测定释放度(图1)。结果显示，随聚乙二醇6000用量增加，释放度加快，用量为0.3%时释放度与怡诺思相似(相似因子F2约80)。

图1 聚乙二醇6000用量对释放度的影响

2.2.3 柠檬酸三乙酯对释放度的影响 包衣组成:乙基纤维素3、聚乙二醇6000 0.3、柠檬酸三乙酯0.5～1.5、滑石粉1，乙醇至100。其他同上。测定释放度(图2)。结果显示，随增塑剂增加释放度降低，用量至1.5%时，包衣过程中，小丸粘连较严重。

图2 柠檬酸三乙酯对释放度的影响

2.3 高温高湿对释放度的影响 为了评估盐酸文拉法辛缓释微丸控释膜的稳定性，取上述盐酸文拉法辛胶囊，置于60℃或92.5%的湿度条件下放置10 d，测定释放度(图3)。结果高温、高湿对含1%增塑剂的盐酸文拉法辛缓释胶囊的释放度无明显的影响，但增塑剂降至0.5%时，高温条件下，释放度明显增加，在溶出缸中可观察到破裂的丸膜。正常情况下，药物释放后的丸膜应该完整。其原因可能是增塑剂用量不足，丸膜塑性差，受高温条件的影响丸膜变脆，容易破裂。

图3 高温、高湿对释放度的影响

3 讨论

3.1 用挤出滚圆法制丸的特点 盐酸文拉法辛缓释胶囊采用挤出滚圆法制微丸，所制微丸流动性能好，不易破碎，球粒的大小均匀，容易包衣和装填。微丸直径由挤出孔板决定，容易控制，造粒范围广，可以制造0.3～5 mm的球粒。另外该法生产能力大，设备费用较低，是目前国际上十分流行的一种制丸方法［2，3］。

3.2 乙基纤维素控释膜的特点 乙基纤维素(EC)是水不溶性纤维素衍生物之一，因其出色的成膜性、抗湿性、化学惰性以及pH非依赖性，使得EC在药物制剂中得以广泛应用。以乙基纤维素为膜控基本材料制备的盐酸文拉法辛缓释胶囊，具有良好的缓释性能和稳定性。

［1］ 金卫东，冯斌，钱敏才，等.国内文献对文拉法辛治疗焦虑症的评价［J］.临床精神医学杂志，2005，15(1):38－40.

［2］ 包泳初，陈庆华，刘伟伦，等.挤出滚圆法制备药用微丸Ⅱ.制丸工艺［J］.中国医药工业杂志，1999，30(1):20－22.

［3］ 王文刚，崔光华.挤出－滚圆制微丸工艺的进展［J］.中国新药杂志，2001，10(9):661－664.