乳腺癌新辅助内分泌治疗进展

夏璐 冀学宁

乳腺癌新辅助内分泌治疗进展

夏璐①冀学宁②

乳腺癌的新辅助内分泌治疗是治疗激素依赖性乳腺癌的重要手段之一，本文分别对新辅助内分泌治疗的概括、常用药物、合理疗程及耐药机制和对策等方面予以归纳。

乳腺癌； 新辅助内分泌治疗； 耐药

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，其发生发展与内分泌的调控密切相关。因此，新辅助内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中的重要组成部分。新辅助内分泌治疗强调治疗在局部治疗(手术或放疗)之前，对内分泌治疗敏感的乳腺癌达到降期的目的，减小肿瘤体积及增加保乳率[1]，对于体内已经存在的微小转移灶也存在抑制作用[2]。乳腺癌辅助内分泌治疗已经被证明可以有效地降低激素受体阳性乳腺癌患者的年病死率达31%[3]。

1 新辅助内分泌治疗的常用药物

1.1 雌激素受体拮抗剂 三苯氧胺(他莫昔芬，Tamxifen，TAM)是乳腺癌雌激素受体竞争性拮抗剂，是最为常用的内分泌治疗药物。TAM是通过与雌激素竞争性地与肿瘤细胞内雌激素受体结合而发挥其抑制乳腺癌细胞增殖的作用，三苯氧胺联合手术可有效降低乳腺癌的局部复发率和死亡率。氟维司群是新一代选择性雌激素受体调节剂，与外源性雌激素竞争结合雌激素受体，和雌激素受体(ER)亲和力较高，同时诱导外源性雌激素与ER复合物的降解，使细胞上的ER下调，2002年美国FDA批准氟维司群应用于激素受体阳性的绝经后晚期乳腺癌患者[4]。

1.2 芳香化酶抑制剂 芳香化酶抑制剂适用于绝经后ER和孕激素受体(PR)呈阳性的患者。研究表明，肿瘤细胞芳香酶活性与雌激素水平密切相关，而芳香化酶抑制剂可通过抑制芳香化酶影响雌激素水平[5]，目前，临床用药以来曲唑、阿那曲唑和依西美坦为主。

2 新辅助内分泌治疗的疗程

Krainick-strobel等[6]对33例不宜保乳的乳腺癌(ⅡB-Ⅲ期)患者给予了4~8个月的来曲唑术前用药，60%的患者4个月后肿瘤变小，可进行保乳手术，治疗结束后治疗有效率达70%，说明新辅助内分泌治疗在4个月起效，延长治疗时间可使肿瘤缩小，现有的研究未表明确切的用药持续时间。

3 新辅助内分泌治疗的抵抗及对策

3.1 新辅助治疗的耐药机制 (1)ER的结构和功能的异常：①ER的缺失：ER基因的5’端CpG出现甲基化，组蛋白经酶HDAC作用的脱乙酰化作用增强，核小体的结构更紧密，限制转录[7]；②ERα的突变：发生率低于1%，不是TAM主要的耐药机制；③ERβ表达异常：在TAM耐药的乳腺癌细胞中ERβ高表达，也有报道指出低水平的ERβ是TAM耐药的先兆[8]。(2)核受体调节因子和生长因子信号在内分泌耐药中的作用：共同激活因子NCOA与AF2结合后形成组蛋白乙酰转移酶(HAT)，后者可加强ER的转录活性。共同抑制因子NCOR与AF2结合后形成去乙酰转移酶抑制ER的转录活性。(3)雌激素的高敏或超敏状态：乳腺癌细胞中的相关途径信号的激活或过表达使细胞失去了正常存在的内分泌治疗的反应性，EGFR/Her2等受体生长因子通过激活MAPK和P44/42MAPK途径诱导ER的AF-1区的主要位点如Ser118、Ser167磷酸化，对ER敏感的基因表达增加，促进肿瘤细胞增殖，诱导内分泌治疗耐药的细胞的生长和增殖。(4)药物代谢的变化：模拟体内对Ais的体外模型，在无雌激素的情况下培养雌激素依赖的ER(+)MCF-7细胞，结果显示IGFR1与ER交叉调节上调MAPK和P13K/AKT途径激活，雌激素依赖的ER(+)MCF-7细胞对雌激素超敏；而细胞低浓度雌激素超敏时，AIs耐药。(5)抗雌激素药物耐药基因1/p130Crk相关底物蛋白(BCAR1/P130Cas)、细胞角蛋白8(CK8)、乳腺癌耐药基因(BCRP)高表达。相关资料显示，BCR1/P130Cas表达水平越高，肿瘤的恶性程度越高，其高表达与TAM耐药性密切相关。CK8和BCRP在乳腺癌的多药耐药的表型的形成中起重要作用，共同抑制CK8和BCRP的表达，可有效逆转乳腺癌的多药耐药[9]。

3.2 乳腺癌新辅助内分泌治疗耐药的对策 (1)内分泌治疗药物的序贯或联合使用TAM耐药后，二线AIs或氟维司群有效。AIs耐药后，氟维司群仍有30%临床获益[10]，依西美坦在米区唑或阿那曲唑一线治疗失败后仍可能有效，当雌激素浓度很低时，TAM主要表现为雌激素样兴奋作用，抑制AIs的雌激素剥夺功能，同时伴有AIs水平下降，故不主张同时应用AIs和TAM[11]。(2)阻断异常活化的信号转导途径。内分泌治疗开始时，TAM/AIs与法尼基转换酶抑制剂(FTIs)结合抑制细胞生长，促进细胞死亡，而吉非替尼与TAM结合抑制EGFR、P42/44MAPK活化，延迟TAM耐药联合用药促抗肿瘤细胞增殖和凋亡的作用优于任何一种单药。内分泌治疗过程中，在LTED细胞中，吉非替尼和MAPK抑制剂U0126在ERα介导的转录和生长明显受到抑制。(3)多靶点联合治疗。研究发现，对于耐药细胞，EGFR/HER-2双重抑制剂拉帕替尼与TAM联合用药与任何单药相比可使细胞周期尽快终止[12]。

新辅助内分泌治疗使不能耐受新辅助化疗及一般状况较差的患者获益，然而新辅助内分泌治疗本身也存在一些问题，如药物的风险、药物的耐药等亟待解决[13]。因此，不断研究完善新辅助内分泌治疗药物的耐药机制及解决办法将是未来发展的方向。

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10.3969/j.issn.1674-4985.2012.24.102

①遵义医学院 贵州 遵义 563003

②大连大学附属中山医院

冀学宁

2012-06-02) (本文编辑：郎威)