系统性硬化症相关肺纤维化疾病的治疗现状

郭刚 赵永强

系统性硬化症相关肺纤维化疾病的治疗现状

郭刚①赵永强②

系统性硬化症(systemic sclerosis， SSc)是以皮肤和内脏纤维化为特点的结缔组织病，肺是最常受累的内脏器官之一，SSc相关的肺纤维化也是目前导致患者死亡的主要原因。目前，针对SSc肺纤维化的治疗仍是世界性难题，多中心研究表明，环磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)是目前唯一对SSc肺纤维化患者有效的药物，但是由于长期应用副作用较大，尚缺乏长期的疗效判定，有待进一步进行验证。

系统性硬化症； 肺纤维化； 环磷酰胺

系统性硬化症(SSc)是以皮肤及多系统受累的以皮肤和血管纤维化为特征的疾病，约有72%以上的SSc患者有肺的累及[1]。国内目前有一相关的报道，钟冬梅等[2]通过对176例无肺累及症状的SSc患者观察发现，89%的患者有肺部病变，而32例局限性SSc患者仅有28.1%有肺部累及。由于对硬皮病肾危象的治疗已取得进步，如今与SSc相关的死亡数已发生改变，SSc肺部并发症已成为主要的死亡原因，包括肺动脉高压和肺纤维化[3]。

SSc相关的间质性肺疾病患者的正常肺组织结构被炎症细胞和纤维化所取代，最常见的是非特异性间质性肺炎[4]。有报道通过对80例SSc患者进行外科活检发现，根据新的间质性肺炎的诊断标准[5]，SSc肺纤维化通常表现为非特异性间质性肺炎的占总数的77.5%，普通型间质性肺炎仅占7.5%，终末型肺疾病占7.5%，其他占7.5%[6]。SSc肺纤维化患者早期常无明显的临床表现，主要表现为活动后的呼吸困难、干咳、少痰，晚期患者主要的临床表现是明显的气喘，胸部X线可显示双肺野下2/3处弥漫的线状和结节状纤维化[7]。SSc肺纤维化HRCT表现包括小叶间隔增厚、小叶内间质增厚、磨玻璃样密度影、胸膜下弧形线、网格样影、蜂窝征、支气管血管束增粗、囊状影、小结节等[8]。由于疾病的进展，至少有40%系统性硬化症患者出现中度限制性通气障碍，15%发展为严重的限制性肺病，而严重的限制性肺病10年生存率只有40%~50%[9]。目前，针对系统性硬化症及其肺纤维化的治疗还缺乏有效的治疗手段，尽管最近免疫调节剂在SSC相关的肺纤维化方面取得了进展，但仍需要长期的研究验证其有效性及安全性。因此，更深入的了解促进SSC相关肺纤维化的因素，并制定相应的治疗方法，将可能大大提高患者生活质量，降低死亡率。

1 抗纤维化治疗

青霉胺是青霉素的代谢产物，可通过水解青霉素制备，原是治疗铜代谢障碍所引起的肝豆状核变性的有效驱铜剂。在1970年初已经证实，青霉胺对于改善SSc皮肤受累有效[10]。国内的研究也显示，青霉胺可以改善系统性硬化症患者的皮肤症状及关节活动功能，但是副作用较大，常与其他治疗方法联合和治疗本病，而丁从珠等[11]应用血浆置换法联合青霉胺治疗系统性硬化症，结果显示联合治疗较单用青霉胺见效快。只有一个回顾性研究证明青霉胺可以改善肺纤维化患者生存状况[12]。然而，由于应用青霉胺存在大量的不良事件，如蛋白尿、胃肠道受累、血细胞减少、自身免疫性疾病的诱导和紧缩支气管炎，使青霉胺的使用受到限制[13]。

Gamma-干扰素是一种内源性的Th1细胞因子，它的作用包括抗纤维化、抗感染和免疫调节。gamma-干扰素通过抑制肌成纤维细胞减少胶原的合成，是最强的胶原合成抑制剂。gamma-干扰素具有免疫调节活性，并且能抑制纤维母细胞的胶原合成，降低Ⅰ型和Ⅲ型前胶原mRNA 的水平[14]。屠文震等[15]应用gamma-干扰素治疗10例难治性系统性硬化症患者，取得较好效果，认为gamma-干扰素尤适用于难治性患者及应用青霉胺有禁忌者。在一项随机、对照、双盲的研究中发现，应用干扰素-a对系统性硬化症的治疗无效，甚至可以加重病情，而患者接受积极治疗的情况下，患者的肺功能可以进一步恶化[16]。

秋水仙碱是一种被国内外所公认的用于治疗急性痛风的抗炎药物，姜莉等[17]应用秋水仙碱干预博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠模型，结果显示，秋水仙碱能够能显著抑制肺内炎性细胞的渗出与聚积，并且减少肺内胶原沉积量，组织病理学也提示早期肺组织内炎性细胞渗出减少，晚期肺纤维化面积及程度均减轻，但是不能完全阻断博莱霉素诱导的肺纤维化的过程。目前，尚无秋水仙碱治疗SSc相关的肺纤维化的研究。

吡非尼酮(Pirfenidone)通过体外实验已经证明其可以抑制TGF-b诱导的胶原的分泌[18]，并且能够减轻BLM诱导的肺纤维化小鼠模型的肺纤维化进程[19]。Raghu G等[20]通过一项开放性无对照研究发现，应用吡非尼酮治疗54例特发性肺纤维化患者，而其中一些患者拒绝接受常规治疗，结果患者的1年生存率为78%，2年生存率为63%。

依D酸钙钠是一种氨羧螯合物，可以阻止单胺氧化酶发挥胶原转化为胶原纤维的作用，还可以抑制蛋白胶原的合成，使纤维化得以软化[21]。邓浩等[21]应用依D酸钙钠联合糖皮质激素及香丹注射液治疗治疗SSc相关的肺纤维化患者18例取得了良好的效果，但治疗SSc相关肺纤维化的具体机制尚不清楚。

2 激素治疗

以前一直认为，激素是治疗SSc相关肺纤维化的首选药物，然而，迄今为止激素治疗还没有被大多数学者认可，有多项研究报告显示患者接受高剂量的皮质类固醇发展成为SSc肾危象的风险增加[22-24]。一个回顾性研究显示，疾病早期高剂量的皮质类固醇治疗和SSc肾危象之间的重要关联，提示在早期弥漫性系统性硬化症患者使用高剂量的皮质类固醇激素发展为SSc肾危象的风险增加[22]。Isik Mn等[25]应用CYC、甲泼尼龙联合硫唑嘌呤或霉酚酸酯治疗SSc，取得了较好的疗效，而且对于患者是相对安全的选择。Yiannopoulos G等[26]应用CYC联合激素治疗SSc相关的肺纤维化，结果表明，两药联合应用安全、有效，尤其对于SSc还未形成严重的功能障碍者，可以稳定患者的呼吸功能，并且建议长期服用其他免疫抑制剂维持治疗。研究者还强调，针对本病应该早诊断、早治疗，因为已经有严重呼吸功能障碍的患者对治疗反应较差。此外，他们还主张进行更大的随机对照试验，从而得到更加明确的证据来肯定此治疗方案。

3 免疫抑制剂治疗

CYC是常用的抗癌药，也是一种免疫抑制剂，可抑制各种动物的体液与细胞免疫应答[27]。现有的研究证据表明，只有CYC对SSc相关的肺纤维化有效。Clements PJ等[28]研究表明，CYC可以减缓肺容量的下降并且可以改善弥漫型和局限型SSc患者的呼吸困难等症状，此外，CYC对于改善弥漫型患者的皮肤增厚效果优于局限型系统性硬化症患者。White B等[29]研究表明，系统性硬化症患者伴肺泡炎症患者的肺功能容易恶化，接受CYC治疗后，可以改善患者的肺功能和存活率。有文献报道，CYC联合吡非尼酮对于控制系SSc相关肺纤维化的进展可能有一定作用[30-31]。但是Khanna D等[32]通过一个研究认为，口服CYC1年对改善患者的存活率无效，只是对肺功能有一个较短暂的影响。Scleroderma Lung Study研究表明，口服CYC1年，对于阻止SSc相关的间质性肺疾病效果优于安慰剂组，但是有一定的不良事件发生，长期应用CYC的效果与危害仍不清楚[33]。Tashkin D P等[34]研究表明，应用CYC1年可以改善肺功能、皮肤积分、呼吸困难、健康状况和减少残疾，服药1年后坚持或停止治疗后几个月进一步增加影响。然而，除了对呼吸困难有持续影响，所有其他影响均减弱，并在24个月内不再明显。

4 中医药治疗

近年来，应用中医药治疗肺纤维化已显示出了良好的前景。中药具有毒副作用小，长期服用安全等特点，在一定程度上可以改善肺纤维化患者的生活质量，提高及生存率。因此，中医药作为一种治疗肺纤维化疾病的方法也逐渐得到人们的重视和认可。

中医对肺纤维化疾病的病因、病机有一定的认识。大多数医家对本病的病因、病机认识基本相同，包括外邪侵袭、肺气虚弱、肺阴亏虚及痰瘀阻络。气短和呼吸困难是肺间质纤维化疾病的主要症状，郭刚[35]认为肺纤维化疾病病名应归属“肺痹”、“肺痿”范畴，而肺肾亏虚、痰瘀阻络、肺失宣降为肺间质纤维化基本病理机制。肺痹强调邪实，肺萎强调本虚。郭素芳[36]认为本病邪热伤肺、气阴两虚、迁延不愈是纤维化初始原因，阳气亏虚、痰凝血瘀是纤维化的转归。针对SSc相关的肺间质纤维化。李氏等[37]认为SSc相关肺纤维化的基本病机是肺虚痰瘀阻络，肺气虚，卫外不固，即可导致皮痹的发生，又可导致肺络不通，形成肺痹，肺气虚可以致气血津液的运行不畅，导致痰瘀的形成，痰瘀交织于络脉，肺络瘀痹，肺痹乃成，最终形成肺气虚、痰瘀阻络、肺气愈虚、痰瘀阻络愈甚的恶性循环局面，最终发展为临床疑顽固之疾。

本病病情复杂，因此单纯应用一种药物常无法控制病情，所以常中西医结合治疗本病。如郭敏骅等[38]采用中药联合青霉胺治疗SSc，可以明显改善皮肤硬化、雷诺现象、肺纤维化等症状，且不良反应较西药组低，疗效亦优于单用中药或单用西药，取得了较好疗效。钱先[39]通过研究发现，补肺清瘀颗粒对博莱霉素诱导的大鼠系统性硬化症模型有治疗作用，可以降低肺纤维化模型大鼠组织中羟脯氨酸含量，改善博莱霉素诱导大鼠肺纤维化的趋势。单味中药针对系SSc的研究显示，多种中药对SSc患者成纤维细胞的增殖具有抑制作用，如赤芍、丹参、红花等作用显著[40-41]。李氏等[42]通过研究表明，丹参一方面可以减低成纤维细胞胶原基因的转录，从而抑制了胶原的合成；另一方面丹参制剂能增成纤维细胞胶原酶合成增加，从而可能促进体内沉积胶原的分解，故临床治疗水肿期和硬化期SSc患者有效。目前，针对中医药治疗SSc相关肺纤维化的报道较少，但是通过进一步的研究，中医药很可能在治疗SSc肺纤维化方面取得巨大的进步。

SSc及其相关的肺纤维化疾病严重危害人类健康，给患者和家庭带来巨大的负担。目前针对本病尚无确定有效的药物，CYC虽然已被证明对治疗本病有一定的疗效，但是由于其存在许多严重的副作用，尚缺乏长期的疗效判定，有待进一步进行验证。近年来中医药在认识和治疗SSc及其相关的肺纤维化有较深刻的认识，而且中医药具有长期应用毒副作用小的特点，通过进一步临床和实验研究，可能将对SSc及其相关的肺纤维化患者提供安全有效的治疗措施。希望针对SSc及其相关肺纤维化进行更多的研究，积极探索本病的发病机理，为新药的开发提供依据，并且通过临床研究，采取中西医结合综合治疗，可能会更好的控制病情，改善预后，提高患者生存质量。

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10.3969/j.issn.1674-4985.2012.24.100

①河北医科大学附属以岭医院 河北 石家庄 050091

②河北联合大学中医学院

郭刚

2012-05-07) (本文编辑：郎威)