1例重症监护室多重耐药菌感染的临床药学监护

高 原

湖北省襄阳市铁路中心医院药剂科，湖北 襄阳 441003

重症监护室（intensive care unit，ICU）由于其自身的特点，如患者病情危重、各种侵袭性操作、免疫功能低下、治疗较多、用药复杂、住院天数长等，使其成为院内耐药菌感染的高发科室，而且感染菌株常为多重耐药株[1]，尤其是近几年，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、铜绿假单胞菌等几种病原菌已成为我院ICU病区的主要致病菌。万古霉素主要用于严重的革兰阳性菌感染，尤其适用于对其他抗菌药物耐药或疗效差的MRSA、肠球菌等所致的严重感染。目前，在我院ICU万古霉素已成为治疗上述病原菌引起的危重和重症患者的主要治疗药物。万古霉素的不良反应严重且治疗窗较窄，因此，根据患者临床情况实施个体化用药显得尤其重要。血药浓度监测是目前临床上广泛使用的一种方法。临床药师利用自身的专业知识，根据患者的实际情况，凭借科学的监测数据，对患者用药进行监护，为临床药师参与临床治疗工作中找到了新的切入点。

1 病例资料

1.1 一般资料

患者男，50岁，因发热3 d，气促，乏力1 d于2011年2月20日入住我院ICU。患者自入院前3 d无明显诱因下出现发热，体温未测；入院前1 d，患者出现明显呼吸困难，咳嗽，咳痰，遂被家属送于我院急诊抢救室。既往病史：高血压和2型糖尿病。手术史：喉癌气管切开。入院查体：体温为37.8℃，血压（BP）为 126/68 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心率（HR）为110次/min，两肺呼吸音粗，可及少量湿啰音。血常规：白细胞计数（WBC）为 17.09×109/L，中性粒细胞百分率（N%）为87.8%，C型反应蛋白（CRP）水平为>160 mg/L，血糖为30.5 mmol/L。尿常规：尿糖为500 mg/dL，尿酮体水平为50 mg/dL。血气分析：pH 值为7.06，二氧化碳分压（PCO2）为 2.59 kPa，氧分压（PO2）为7.4 kPa。胸部CT：右肺感染，右肺中叶伴实变。诊断为肺部感染、喉癌术后、气管切开术后、2型糖尿病、酮症酸中毒。

1.2 抗感染用药

1.2.1 危重期 患者入院后4 d一直高热，体温最高达39.5℃，神志模糊，因呼吸困难，气促，嗜睡，行气管切开处连接呼吸机辅助通气。血常规：WBC一直维持在13.5×109/L以上，N%最高达92.5%，CRP>160 mg/L，降钙素原最高达39.23 ng/mL，血沉为78 mm/h，细菌内毒素为1.953 pg/mL。痰、血培养结果：MRSA优势生长药物全部敏感，G试验阴性，抗酸杆菌阴性。胸片提示右上肺炎。给药方案：第1天，替卡西林3.2 g，1次/12 h，联合左氧氟沙星0.5 g，qd；第2天，根据痰培养结果将给药方案换成替卡西林3.2 g，1次/12 h，联合万古霉素1.0 g，1次/12 h，用药3 d，考虑患者病情比较严重，在2月25日采血监测万古霉素血药浓度。

1.2.2 缓解期 患者入院第5天～第7天，体温逐渐下降至38℃左右，神志清楚，痰液较多，多为脓痰，不易咳出。血常规：WBC下降至12.3×109/L，N%最高为83.1%，CRP水平>160 mg/L，降钙素原最高达0.74 ng/mL。痰培养：铜绿假单胞菌敏感药物为阿米卡星、头孢哌酮/舒巴坦钠。血培养：MRSA生长，不敏感药物：氨苄西林/舒巴坦、青霉素G、头孢唑啉。第6天，根据痰培养结果停用替卡西林改用头孢哌酮/舒巴坦3.0 g，bid，联合万古霉素1.0 g，1次/12 h。3月1日血药浓度监测结果：万古霉素谷浓度和峰浓度实测值为5.61μg/mL和22.92μg/mL，患者血浆白蛋白为27.6 g/L，肝肾功能正常。临床药师根据测量结果算出表观分布容积（Vd）为40.4 L，因此，建议临床医生可维持原方案或结合临床，如需加强抗感染力度，可调整给药方案为万古霉素1.0 g，1次/8 h，理论推算获得该给药方案下万古霉素谷浓度为11.94μg/mL，峰浓度为27.65μg/mL。临床医生根据血药浓度结果和临床实际情况，维持万古霉素原给药方案继续抗感染，并继续监测血药浓度。

1.2.3 对抗期 患者入院第8天体温反跳至38.5℃，且体温一直维持在38℃左右至第11天。血常规：WBC达12.3×109/L以上，N%升高到88.5%，CRP仍为>160 mg/L。痰培养：铜绿假单胞菌敏感药物为多粘菌素E、哌拉西林/他唑巴坦。血培养：MRSA生长，不敏感药物为青霉素G、头孢唑啉。真菌培养：阴性。胸部CT：两下肺、右肺中叶感染。3月4日万古霉素血药浓度测定谷浓度和峰浓度实测值为1.22μg/mL和27.17μg/mL，患者血浆白蛋白为26.2 g/L，肌酐为41.8μmol/L。根据测定结果计算Vd为16.56 L，血药浓度偏低。因此，药师建议医生结合临床，提高剂量万古霉素至1.0 g，1次/8 h。因患者体温反跳，感染控制欠佳，临床药师从患者临床表现和实验室检查结果综合考虑致病菌为MRSA可能性偏大，建议停用其他抗菌药物，将万古霉素剂量调整为1.0 g，1次/8 h，同时加用利福平胶囊450 mg，qd，加强抗感染治疗，临床采纳意见。

1.2.4 恢复期 患者入院后12 d，体温逐渐下降至37.5℃左右。第14天，体温恢复正常。除血常规CRP水平仍略高外，其余指标均正常。胸片提示右中肺纹理模糊。万古霉素逐渐减量至 0.5 g，1次/8 h静滴，联合利福平胶囊 450 mg，qd，口服至出院。

2 讨论

2.1 万古霉素的血药浓度监测

在本案例中，万古霉素为主要的抗菌治疗药物。MRSA严重感染的治疗、诊断和药敏试验结果都非常明确，所用治疗药物得当，但临床疗效差。在两次血药浓度监测中，给药方案相同（万古霉素1.0 g，1次/12 h），但测定结果却不相同，致使患者在入院后第8天，体温反跳至38.5℃。引起药物作用个体差异的主要原因是药物动力学的差异，即不同个体由于遗传因素以及内、外环境因素（包括性别、年龄、生理及病理状态、饮食及药物相互作用等）的不同，造成对药物的吸收、分布和消除的程度存在较大的差异，导致作用部位的药物浓度显著不同。不仅个体间存在血药浓度的显著差异，即使对于同一个体，在不同情况下服用同一药物，血药浓度也会产生很大差异[2]。查询本例患者医嘱得知，万古霉素使用前后5 h内只使用诺和灵R，饮食固定，与万古霉素存在相互作用可能性较小。临床药师参与治疗中发现患者白蛋白水平一直下降，3月1日最高值仅为27.6 g/L。人血浆含有60多种蛋白质，白蛋白占血浆蛋白总量的60%，在药物-蛋白质结合中起主要作用。由于药物血浆蛋白结合率的改变可引起游离药物浓度的变化，因此，临床常将药物的血浆蛋白结合率作为影响治疗的重要因素优先考虑[2]。药物与蛋白的结合非常重要，尤其是中、高蛋白结合率的药物，游离药物的浓度变化对结合药物的影响非常大。因个体间的差异、药物蛋白结合率的不同使总药物浓度的监测不能与临床症状较好地统一起来，某些药物与血浆蛋白的亲和力表现出明显的浓度依赖性，即血浆蛋白结合率随药物浓度的变化而改变。当药物血浆蛋白结合率发生改变，或存在内源性物质或药物的干扰时，药物监测可能导致错误治疗[3]。万古霉素蛋白结合率约为55%，结合率居中，因此，造成本案例患者3月4日血药浓度监测偏低的原因应是其白蛋白水平偏低所至，建议临床医生结合实际情况提高万古霉素剂量至1.0 g，1次/8 h，并加强营养。

2.2 万古霉素的给药方案

在本案例患者的抗感染治疗过程中，主要的问题集中在万古霉素的给药方案。临床按照监测结果给药效果不佳。万古霉素为时间依赖型药物且存在抗生素后效应，其抗菌疗效与给药间隔内浓度大于最低抑菌浓度（MIC）的时间有关，且浓度达到4～5倍MIC时，抗菌疗效最佳。本例患者测得万古霉素对MRSA的MIC值为1.0 mg/L，第2次血药浓度监测谷浓度为1.22 mg/L，明显低于有效浓度。临床药师考虑患者基础疾病较多且白蛋白偏低，建议临床制订出个体化给药方案，根据测定药物消除速度常数K值计算出该药物的半衰期、表观分布容积，从而理论推算出患者的给药方案，减少给药间隔1.0 g，1次/8 h静脉给药提高血药浓度，临床采纳建议。

2.3 监测患者的耳、肾功能及药物相互作用

2.3.1 耳毒性 万古霉素常见的不良反应首要为耳毒性，可出现耳鸣或耳部饱胀感、听力减退甚至缺失、听神经损害等[4]。在大剂量、长时间、老年人或肾功能不全者应用时尤易发生[5]。在本例患者的治疗中，笔者除了在日常查房中经常对患者进行用药教育的宣传外，还告知患者家属药物的不良反应，嘱咐其多与患者交流以判断不良反应的出现。

2.3.2 肾毒性 万古霉素肾毒性主要损害肾小管，早期可有蛋白尿、管型尿，继之出现血尿、少尿等。在大剂量（血药浓度超过60 mg/L）、长时间、老年人或肾功能不全者应用时尤易发生[4]。万古霉素清除半衰期成人平均为6 h（4～11 h），给药量的80%～90%在24 h内由肾小球滤过经尿以原形排泄，而肾功能不全患者的半衰期明显延长，可达9 d。肾脏对万古霉素的清除率下降，引起万古霉素的蓄积，继而增加肾毒性。因此，临床用药时应根据肾功能状态对剂量作相应调整，一旦出现肾毒性，应停药[6-7]。老年人或有基础疾病患者个体差异较大，在接受相同药物治疗时血药浓度可以相差数倍，应用高效液相色谱法进行万古霉素血药浓度监测快捷、实用，可提高该药的安全性和有效性。本文笔者结合患者有2型糖尿病、酮症酸中毒情况，除了定期对其进行血药浓度监测调整用药剂量外，肾功能的定期监测显得同样重要。笔者在日常查房过程中，记录患者的每日尿量、尿素氮、肌酐值，作成曲线图观察患者的病情变化趋势，同时监测其他系统用药，是否有能加剧肾功能损害的药物，及时与医生、患者沟通。

2.3.3 药物相互作用 本例患者同时应用呼吸系统、内分泌系统、消化系统等多个系统药物，各个系统间用药或与抗菌药物可能有相互作用。因此，为减少药物不良反应发生必须对药物相互作用进行监测。笔者主要从药物的选择、配伍、用药剂量、时间、病情变化等方面综合观察，利用自己的专业知识发现一切潜在的不良反应。比如在入院初期联合使用左氧氟沙星和奥美拉唑，临床药师建议医生将左氧氟沙星改用非喹诺酮类抗菌药物，因为奥美拉唑为胃壁细胞H+-K+-ATP泵抑制剂，不仅抑制胃酸的分泌，而且抑制肾小管H+-K+-ATP酶泵，使尿液pH呈碱性，而左氧氟沙星在尿液pH>7时易形成结晶尿，该两种药联合使用结晶尿形成的可能性大，应慎用，如必须联合使用，应错开时间使用2 h以上，且应大量饮水；也可将质子泵抑制剂换成雷尼替丁或法莫替丁；喹诺酮类药物可干扰糖代谢，糖尿病患者使用时应注意。医生采纳意见，改用青霉素类抗菌药物继续抗感染治疗。

在ICU病区，由于患者病情自身的特点，个体化的给药方案常常是临床所必须的。药师在临床治疗过程中应加强药学监护工作，善于发现问题，充分发挥自己的专业知识解决问题，及时与医护人员、患者沟通，制订合理的给药方案，从而将药物服务工作更好地服务于患者。

[1]董海燕，董亚琳.重症监护室多重耐药菌感染的临床药学监护[J].中国医院药学杂志，2009，29（7）：585-588.

[2]梁文权，李高，刘建平.生物药剂学与药物动力学[M].3版.北京：人民卫生出版社，2010：311-311.

[3]周素琴，张鸿燕，赵慧.血药浓度监测技术的进展及存在的问题[J].中国医院药学杂志，2009，29（7）：568-571.

[4]张象麟.药物临床信息参考[M].成都：四川科学技术出版社，2007：192.

[5]华玮，俞斌，戴晓勇，等.ICU内呼吸机相关性肺炎的病原菌及耐药性分析[J].中国当代医药,2009,16(12):15-17.

[6]王珏，马珊，常青.万古霉素对老年患者肾毒性的观察及血药浓度监测的意义[J].中国基层医药杂志，2006，13（12）：1985-1986.

[7]刘惠容,林定忠.临床标本耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分布及药敏分析[J].中国当代医药,2011,18(10):70-71.