脉冲式释药系统及脂质体的研究进展

高洪燕

黑龙江省医院药剂部，黑龙江哈尔滨 150036

脉冲式释药系统是根据人体生理节律变化和时辰药理学的原理而设计的，又称为定时释药系统，主要用于缺血性心脏病、哮喘、关节炎、溃疡病的预防与治疗，目的较多的是用于心血管病的预防和治疗，此类患者往往在凌晨时由于体内儿茶酚胺水平增高，因而收缩压、心率的增高而发生心血管意外，如心肌梗死、心源性猝死，脑卒中等[1]。脂质体按其发展过程一般分为3代，第1代脂质体是用卵磷脂（或豆磷脂）、胆固醇为基本材料制成的脂质体；第2代是隐形脂质体，在材料中另加有PEG-DSPE；第3代为与单克隆抗体连接的免疫脂质体。近几年由于脂质体制备技术的进步，取得了突破性的进展。现在国外已经批准上市的产品主要有阿霉素脂质体，Doxil目前公认批准用于治疗艾滋病相关的卡巴氏瘤，两性霉素B脂质体，正宗霉素脂质体、硝酸益康唑脂质体。用于肺癌的治疗。免疫调剂的脂质体、制霉素脂质体、长春新碱脂质体等。国内仅批准二性霉素脂质体等[2-3]。国内仅批准二性霉素B脂质体进口中，正在研究的也有多种。

1 脉冲式释药系统的研究进展

脉冲式释药系统是根据人体生理节律变化和时辰药理学的原理而设计的，主要用于缺血性心脏病、哮喘、关节炎、溃疡病预防与治疗，目前较多的是用于心血管病的预防和治疗，此类患者往往在凌晨时由于体内儿茶酚胺水平增高，导致收缩压、心率的增高而发生心血管意外，如心肌梗死、心源性猝死、脑卒中等。因此如果设计一种脉冲式定时释药制剂，在晚上睡前服用，则药物在凌晨脉冲释放达到一定的血药水平并维护一定的时间，则对于这类患者避免在凌晨发生心血管意外将是十分有利的。下面介绍几类脉冲式释药系统。

1.1 渗透泵型定时释药系统

此类释药系统的释药速度一般不受胃肠道的pH、胃蠕动、胃内容物的影响。典型的例子是美国Arza公司开发并已进口的盐酸异博定，商品名Covera-HS，剂量每片180 mg，体外释放3 h小于10%，6 h释放20%～50%，9 h释放56.5%～85.0%，12 h释放大于80%，一般5 h开始释放，可持续10 h，达峰时约为8 h，其制剂处方与一般渗透泵片类似，但在药层与渗透层种均加入聚氧乙烯，包衣材料除醋酸纤维素外，还应用羟乙基纤维素。也有人利用渗透泵的原理制成脉冲式胶囊剂，选用不溶性的胶囊体及半透明性胶囊帽，在囊体一端装药、囊帽一端装渗透剂，囊身囊间加一不透水的刚性材料（类似活塞），在水性环境中渗透活性物质吸水，按设计要求经一定时间后产生足够的渗透压，推动活塞将装药的囊体推出，药物脉冲释放[4]。

1.2 定时控制爆破释药系统

这类系统一般制成两种剂型，一种先将药物制成小丸，然后包以膨胀剂或高效崩解剂，常用崩解剂为羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮，最外层为包衣层，此层的组成与厚度是这类制剂能否达到定时释放的关键，包衣层通常用EudragitRS30D加滑石粉及增塑剂，或用乙基纤维素代替RS30D。也可用EudragitRS30D与适用的乙基纤维素组合而成，最后将小丸加装入胶囊中应用。其脉冲释药原理是在胃肠道内按照设计原理的时间水分透过包衣膜，则膨胀剂迅速膨胀使包衣爆破，药物脉冲释放[5-6]。另一种剂型制成片剂，片芯由药物与膨胀剂组成，包衣层常用的有氢麻油、乙烯-醋酸乙烯共聚物，PEG6000或巴西棕榈蜡、蜂蜡、HPMC等材料，也可用羟乙基纤维素包衣。脉冲释药的原理与小丸是一样的，决定因素是包衣的组成与厚度。包衣的方法可以用于包衣或用常规包衣法，用于包衣则释药速度与压力有关。

1.3 凝胶塞控制脉冲释药系统

首先将药物装入不溶性胶囊的囊体中，并在囊体的开口端塞入一个亲水凝胶制面的塞子，然后盖上一可溶性胶囊帽。在胃肠内水环境中，水溶性胶帽溶解，亲水凝胶逐渐吸收膨胀，按照设计的时间凝胶塞与囊体脱离，药物从囊体中脉冲释放。药物脉冲释入时间由凝胶塞的大小与插入囊体的深浅来控制。这种类型的制剂，工艺较为复杂，其适用性有待研究。

2 脂质体的研究进展

脂质体按其发展过程一般分为3代，第1代脂质体；第2代是隐形脂质体，在材料中另加有PEC-DSPE；第3代为与单克隆抗体连接的免疫脂质体。近几年来由于脂质体制备技术的进步，取得了突破性的进展。现在国外已经批准上市的产品主要有阿霉素脂质体，Doxil目前公批准用治疗艾滋病相关的卡巴氏瘤，两性霉素B脂质体、正宗霉素脂质体、硝酸益康脂质体[7-8]。正在研究可望上市的脂质体有商品名TLC-D99，即阿霉素脂质体，用于肺癌的治疗。免疫调剂的脂质体（MTP-PE）、前列腺素EI脂质体、氨基羟丁基卡那霉素脂质体、制霉素脂质体、长春新碱脂质体等[9]。国内仅批准二性霉素B脂质体进口，正在研究的也有很多种，现将脂质体研究中存在问题及解决办法作一简单分析。

2.1 脂质的纯度与稳定性

卵磷脂极不稳定，易氧化变质，一般都要求精制后在-20℃保存。因此一般主张用氢化大豆磷脂、二硬脂酰酯酰甘油、二硬性脂酰磷脂酰胆碱，胆固醇这类性质较稳定的材料，同时在处方中加入抗氧剂如0.1%生育酚，并通入氮气加以解决。

2.2 药物包封率低并易从脂质体中泄漏

例如阿霉素脂质体用常规的制备方法如薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法及冻融法等，其包封率一般约30%～50%或60%～70%左右[10-11]。现在国外批准的阿霉素脂质体包封率均在90%以上。解决这类药物如阿霉素、正定霉素的包封率问题主要采用近几年创立的pH梯度法与硫酸铵梯度法，特别采用硫酸铵梯度法不仅可使包封率达98%以上而且阿霉素在脂质体内部不易泄露，非常稳定，前面介绍的Doxil就是用这种方法制备的，使用这种方法首先要在脂质体内部与介质之间造成一个大的硫酸铵浓度差，由于硫酸铵对脂质体膜穿透系数很小，而阿霉素非质子型特别容易穿透脂质体膜，因而使用阿霉素不断进入脂质体囊内并生成溶度积很小的硫酸阿霉素而包封于脂质体囊内形成稳定的脂质体。

2.3 药物稳定性

脂质体粒径过大，在血液循环中不稳定，易被单核巨噬细胞或肝、脾网状内皮系统吞噬清除，故血浆半衰期短，不易达到或浓集于非肝、脾系统的靶区。

一般脂质体的粒径为50 nm ～ 5 μm的范围内，较大的脂质体1～2 μm更容易被RES清除，清除的机制是由于血液中存在调理素，在静电力、范备华氏力及疏水的相互作用下，容易被吸附于脂膜的表面，被调理化的脂质体可激发起单核细胞对脂质体的吞噬作用，因而容易被MPS清除[12-13]。解决的方法一方面使脂质体粒径变小约100 nm左右，通常采用挤压技术通过0.1～0.2 μm的聚碳酸酯膜及高压乳匀机制备，同时制备隐形脂质体或长循环脂质体，一般加PEG-DSPE，与氢化大豆磷脂及胆固醇等材料制成脂质体。这样由于PEG在脂质体囊膜上形成一层屏障，因而脂质体不易吸收调理素，故不易被MPS清除，达到长循环的目的，药物更易达到靶区。Doxil就是一种隐形脂质体，实验表明[11]体内清除变慢，清除率由43.3 L/H变为0.08 L/H，半衰期为52 h。AIDS病相关的Kaposis瘤患者接受阿霉素隐形脂质体治疗48 h与96 h后显示在Kaposis肉瘤病变区的药物浓度比正常皮肤大19倍，故使疗效提高。

2.4 靶向性问题

隐形脂质体虽然对提高靶向与药物疗效有一定作用，但仍然受到限制，故研制免疫型脂质体，即将单抗与脂质体结合制合制备第3代脂质体，受到国内学者的关注，已有不少这方面的研究报道[14]。

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[2] 施靖，王红芳.脂质体作为药物载体的研究[J].中国医药导报，2008，5（11）：19-21.

[3] 刘成圣，颜景泉，党奇峰，等.包覆脂质体作为药物载体的研究进展[J].中国医药导报，2009，6（4）：25-27.

[4] 郭涛.介绍几种定时释药系统研究近况[J].中国药师，1999，2（5）：25-27.

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[11] 黄园，段逸松.硫酸铵梯度法制备米托蒽醌脂质体[J].中国药学杂志，2002，12（ 5）：917.

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[13] 郑庆忠，刘利军. pH梯度法制备氧化苦参碱脂质体[J].中国医药工业杂志，2006，37（3）：679.

[14] Hwang SH,Maitani Y.Remote loading of diclofenac,insulin and fluorescein isothiocyanate labeled insulin into liposomes by pH and acetate gradient methods[J].Int J Pharm,1999,179（5）：85.