硝酸咪康唑乳膏处方筛选及工艺

黄 波，钱修新

南京白敬宇制药有限责任公司，南京 210038

硝酸咪康唑为广谱抗真菌药，对多数皮肤癣菌、酵母菌、放线菌、牙生菌和环孢子菌等有良好的灭杀作用，临床上以局部和外用给药为主。硝酸咪康唑为脂溶性药物，因其结构中含硝酸根而有较强的酸性，因此作为临床皮肤用药时需采用适宜的载体以减少对皮肤的刺激性。制成O/W型乳膏剂可以满足其剂型和临床治疗的需要。

本文参考有关文献[1-2]，根据生产实际条件，对硝酸咪康唑乳膏处方和工艺进行研究，着重分析和解决小试到放大生产中出现的问题，确保产品的稳定性，以符合工业化生产的要求。

1 仪器与材料

1.1 仪器

BS-25型乳化均质机 （上海贝而特机电设备科技有限公司）；TFZRJ-350-Q真空乳化搅拌机（温州天富机械有限公司）；800型离心沉淀机 （上海手术器械厂）；电子天平（梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司）；高效液相色谱仪（日本岛津公司）。

1.2 材料

硝酸咪康唑 （浙江圣达药业有限公司，药用级）；白凡士林（南京长江江宇石化有限公司，药用级）；十六十八醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠（湖南尔康制药股份有限公司，药用级）；液状石蜡（吉林市吉化江城油脂化工有限责任公司，药用级）；硬脂酸聚羟氧（40）酯、聚山梨酯-80（南京威尔化工有限公司，药用级）；苯甲酸钠（南京化学试剂有限公司，药用级）；司盘-60（上海三浦化工有限公司，药用级）；纯化水（自制）。

2 方法与结果

2.1 处方组成

参考相关专利和文献，根据O/W型乳膏对HLB值（亲水亲油平衡值）的要求，选择基质和乳化剂，设计6个处方（见表1）。

表1 硝酸咪康唑乳膏6个处方组成（g，n=6）

2.2 制备工艺

将油相和水相分别在水浴加热至约80℃，采用高剪切乳化机进行混合，待形成乳液后，将硝酸咪康唑与甘油或液状石蜡研匀后，加入乳液中继续乳化混合，冷却、搅拌至膏体形成。

2.3 质量考察

2.3.1 外观性状 观察膏体的外观，并在50℃水浴中将样品重新加热至液态，观察乳液的性状。表2结果表明，处方1和2的在50℃的液状状态时，乳液出现分层，膏体外观粗糙不均匀，说明处方配比不合理；处方3～6采用同法进行配制，在50℃的液状状态时乳液未分层，冷却后膏体外观符合要求。

2.3.2 离心试验 对外观性状稳定的处方3～6进行离心试验，取其刚配制的乳膏于离心管中，置于离心机中，设定转速4000 r·min-1，离心30 min。结果显示，处方3和4在高速离心下出现膏体油水分层现象，而处方5、6经高速离心后物理稳定性良好。

2.3.3 耐寒、耐热试验 对处方3～6配制的乳膏，取适量装入具塞试管中，每个处方10支，分别放入冰箱（-10℃）和烘箱内（50℃）进行试验。放置10天后，将样品温度还原到室温，观察样品的性状。结果：处方3、4出现不同程度的油水分层现象；而处方5、6无明显油水分层，性状良好。

2.3.4 含量测定 经外观性状、离心及耐寒、耐热试验考察，初步判断处方5和6的各项良好，进一步测定含量[4]，两者的含量分别为标示量的89.7%和91.2%（应为标示量的90%～110%）。上述结果表明，按照理论量100%投入主药，即处方5、6的含量均偏低，而处方5的样品甚至出现不合格的现象。推测原因在于乳化时采用80℃的温度可能造成硝酸咪康唑部分降解。

对工艺进行调整，即在加入硝酸咪康唑时，将乳化温度由原先的80℃降低至60℃，再进行乳化混合。改进后的处方5和6的样品，其含量分别为99.12%和100.38%，即工艺调整后，处方5和6的含量均在合格的范围，并且与实际投料量相符。

3 稳定性考察

按照《中国药典》[3]中制剂稳定性考察方法，将上述工艺调整后的处方5和6样品，分别在加速条件为温度30℃±2℃，相对湿度65%±5%，长期条件为温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%，定时取样，对其性状、鉴别、粒度、含量和微生物限度等项目进行考察。

经过稳定性考察，处方5和6两种乳膏在加速试验6个月和长期12个月的稳定性试验条件下，各项指标均与新配乳膏数据无明显差异，符合《中国药典》规定的各项指标。

4 中试放大试验

根据小试处方的考察结果，分别进行乳膏处方5和6的中试放大试验，测定有关工艺参数，结果见表2。

表2 乳膏处方中试的技术参数（n=7）

分别取处方5、6配料锅内中试乳膏上、中、下三点物料进行含量测定（见表3）。结果发现，处方5的上、中、下三点的含量差超过5%。这是由于中试过程中，处方5采用甘油分散硝酸咪康唑，由于硝酸咪康唑的量远大于小试用量，致使硝酸咪康唑分散时结块明显，无法分散均匀，从而在乳化锅的不同点出现含量不均的现象。

表3 中试乳膏上、中、下三点的含量测定结果（n=3）

处方6采用液状石蜡分散硝酸咪康唑，并适当增加了液状石蜡的比例，能均匀地分散主药，使制成的乳膏含量均匀，其上、中、下三点的含量差在1%以内。

5 讨 论

5.1 硝酸咪康唑乳膏的配制有多种方法[1]，由于该药在水和常用有机溶媒中的溶解度均较小，在处方筛选初期，尝试多种助溶剂和油相配比，均无法使硝酸咪康唑完全溶解，需要将其先用甘油或液状石蜡分散研匀，才能在乳膏中均匀分散。

5.2 在乳化剂的选择上[4]，由于硝酸咪康唑具有较强的酸性，又属于阳离子型化合物，会与阴离子型表面活性剂发生化学反应。所以在处方2中，十二烷基硫酸钠虽然有较强的乳化作用，但由于硝酸咪康唑的存在，会降低其作用，造成比较明显的油水分层现象。经反复试验，采用两种非离子型的表面活性剂使本品的油水分层现象得到解决。

5.3 乳膏制备时乳化温度通常选80℃，该温度固然能使油水两相在乳化剂的帮助下，得到完全均一的体系，但过高的温度会引起硝酸咪康唑出现部分降解，导致成品含量下降。本实验初期采用80℃作为配制温度，100%投料后，含量却只在90%左右，后下调硝酸咪康唑投入基质的温度到60℃，使得含量下降问题得到解决，因此在实际制备时需要兼顾活性成分对温度的敏感性，选择合理的工艺条件。

5.4 处方5与处方6，在辅料使用种类上完全一致，但用量有所差别。虽然在小试阶段，处方5比处方6的外观细腻程度更好，但在生产时却采用了处方6。其原因主要为：硝酸咪康唑由于不溶于处方中的任何成分，所以需要用甘油或液状石蜡将其分散为混悬型液状混合物，才能在乳膏基质中均匀分散；在放大生产时，甘油较为粘稠，润滑性不够，大量的原料在甘油中浸润混匀时，结成许多团块，无法分散均匀，导致产品含量不均现象；液状石蜡粘度小，原料与其混合时基本没有团块，只要稍加搅拌便可顺利在液状石蜡中分散开，再加入乳膏基质中进行两次乳化，可避免硝酸咪康唑分散不均匀、导致整锅物料的含量出现不均匀问题。因此确定用处方6，相比较处方5稍微增加液状石蜡的用量，使硝酸咪康唑原料完全混合均匀，产品的含量均匀性得到明显改善，适合工业化生产。

[1] 李彩文，陈宝泉，骆红琴.硝酸咪康唑乳膏的处方筛选及其质量控制 [J].天津理工大学学报，2007，24（5）：43-5.

[2] 庞凤华，曾亚仑，陈国强，等.硝酸咪康唑乳膏的制备及稳定性考察[J].国际医药卫生导报，2008，14（2）：68-70.

[3] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[S].北京：中国医药科技出版社，2010：952.

[4] 张京维，熊国运.硝酸咪康唑软膏的制备方法：中国，01127644.4.[P].2002-5-1.