小儿肺动脉高压的药物治疗进展※

2012-01-28 14:59岳利民夏杰陈军周
中国药物经济学 2012年2期
关键词:内皮素拮抗剂肺动脉

岳利民夏 杰陈 军周 娟

小儿肺动脉高压的药物治疗进展※

岳利民1夏 杰2陈 军3周 娟3

肺动脉高压;前列腺素类似物;内皮素受体拮抗剂;磷酸二酯酶抑制剂

肺动脉高压发病率在小儿相对常见,主要发生在小儿先天性心脏病中。近几年来,随着一些新药的应用,治疗上已有了显著地改善[1]。肺动脉高压传统的定义(2003WHO)是海平面标准大气压下(PB=101.3KPa=760mmHg)、用右心导管测定在静息状态下,平均肺动脉压(mPAP)>25mmHg;在运动状态下,平均肺动脉压(mPAP)>30mmHg诊断为肺动脉高压。最近的标准,2009欧洲心脏病学会对肺动脉高压诊断不建议将运动状态下右心导管所获得的肺动脉平均压>30mmHg作为肺动脉高压的诊断标准,不推荐将运动多普勒超声心动图用于肺动脉高压的筛查[2]。

肺动脉高压的总体治疗效果仍不容乐观。早在1965年,肺动脉高压治疗试验中入选35例患者,其中22例患者生存期小于一年[3];1994年的一项研究结果显示其中位数生存时间为2.8年[4]。到了2006年,HaworthSG的一项结果显示为3年生存率76%[5];荆志成同济大学附属上海市肺科医院肺循环中心临床试验报告为3年生存率78%。1998年以前可用的药物有钙离子拮抗剂(CCB)、静脉用依前列醇(1999年始用于儿童)。目前应用的三大靶向药物包括内皮素受体拮抗剂——波生坦片、磷酸二酯酶抑制剂——西地那非片、前列腺素类似物——贝前列素片。

1 三条靶向途径及其肺动脉高压产生机理

前列环素信号传导途径:前列环素(PGI2)通过增加细胞内cAMP含量诱导平滑肌细胞松弛和增殖,而PGI2是由血管内皮细胞中的花生四烯酸在前列环素合酶的作用下合成。肺动脉高压患者体内的前列环素合酶活性降低,PGI2水平下降,导致血管舒张和抗增生作用相对不足,而血管收缩物质如血栓素水平却增加。

内皮素-1(ET-1)信号传导通路:内皮素是一种21-氨基酸肽,由内皮细胞的内皮素转换酶催化大内皮素而产生,具有强大的促血管收缩和强力促有丝分裂作用。肺动脉高压患者肺组织内和血浆中内皮素水平明显增加,肺血管清除ET-1能力下降,导致血管收缩和平滑肌细胞增生。

一氧化氮(NO)信号传导通路:NO主要由NO合酶催化精氨酸合成的,通过复杂的途径,作用于血管平滑肌细胞的cGMP,使血管扩张。肺动脉高压患者NO合成酶表达下降,促进血管收缩和细胞增殖。

2 药物治疗新进展

2.1钙离子拮抗剂(CCB)对钙离子拮抗剂敏感的患者,长期接受其治疗是有利预后的,但其疗效与引起肺动脉高压的相关因素有关[6]。意大利Manes等对21例长期钙离子拮抗剂敏感的特发性肺动脉高压患者的心电图进行研究发现,平均治疗(11.4± 9.0)个月后Ⅱ导联P波的高度、电轴右偏的程度及V1导联R波的高度均较基线状态显著下降,提示钙离子拮抗剂长期敏感患者的右房扩大及右室肥厚可得到逆转[7]。因CCB价廉,自上世纪80年代起在我国广泛应用于PH的治疗,但仅对5%~10%的急性血管反应试验阳性的轻、中度PH患者有效。因此,在不出现不良事件的情况下,可以最高耐受量进行治疗,对CCB治疗反应良好者可长期应用,可延长这部分患者的生存期,但需3~6个月重复进行急性血管反应试验。对PH患者实施CCB经验性治疗是十分危险的,因其可导致体循环低血压、晕厥甚至猝死。

2.2西地那非片的相关试验2007年,Shintaro Nemotoa的临床试验结果显示:对于先心病术后持续性肺动脉高压的患儿,应用西地那非是安全和有效的,该试验选取了从1个月至10岁的患儿100例,未见严重不良反应事件发生[8]。

2.3波生坦片的相关试验2005年vanLoonRL在一项30例患者(20例成人、10例儿童)的试验中得出这样的结果:应用波生坦治疗4个月时,成人和儿童均有显著改善;12月后,两组疗效均逐渐降低。与成人相比,儿童在治疗过程中的第12、24这两个月时,疗效降低的更明显。在本试验中,儿童降低的程度更为明显,我们尤其要关注病情严重的患儿[9]。

同年,ErikaBermanRosenzweig发表了有关波生坦治疗小儿肺动脉高压的另外一项回顾性研究。该研究选取了86例患儿(IPAH、先心相关PAH、结缔组织病相关PAH),结果显示46%心功能分级改善,44%心功能无变化;平均肺动脉压和肺血管阻力降低显著(P=0.005;P=0.01);估算的Kaplan-Meier生存率为一年98%,二年91%;心功能I/II的患儿比心功能III/IV恶化风险降低;肺动脉高压患儿口服波生坦治疗是安全和有效的[10]。

2.4前列腺素类似物相关试验前列腺素类似物包括:静脉用依前列醇、吸入伊洛前列素、口服贝前列素钠。2007年Astrid E Lammers发表的一篇应用静脉用依前列醇治疗肺动脉高压的文章中,选取了39例4个月~17岁(中位数为5.4岁)的病例,结果显示应用该药提高了严重持续性肺动脉高压患儿的生存率,改善心功能分级和提高运动耐量,并能促进生长发育,甚至在更小的患儿中,应用依前列醇也是安全有效的。但弊端是该药半衰期短,仅能通过微量输液泵给药,其发生严重不良反应的因素有:输液器故障、局部感染、导管阻塞和脓毒血症[11]。

2008年D.DunbarIvy发表的关于吸入伊洛前列素的试验中,收集了22例患儿(12例IPAH、10例先心相关PAH),试验中短时吸入伊洛前列素及吸入NO+O2,6个月时心功能评估显示:改善的占35%,降低的占15%,不变的占50%;64%的患儿可长期接受治疗,36%的停止治疗(由于气道反应、病情恶化、死亡原因),其中9例长期依赖持续静脉泵入依前列醇患儿,8例成功转为吸入伊洛前列素治疗。该试验得出临床结论,尽管吸入伊洛前列素会导致“支气管痉挛”,但该疗法仍然能使得一部分肺高压患儿心功能得到改善;病情的恶化、副作用、低顺应性以及治疗频率的原因,可能会限制吸入伊洛前列素的应用[12]。

早在1988年FukikoIchida发表的关于口服贝前列素钠治疗小儿肺动脉高压的临床试验中,选取了20例患儿(先心病相关PAH)进行治疗,对照组采用吸入NO和静脉用妥拉唑林的方法。结果显示,口服贝前列素钠治疗小儿肺动脉高压能够降低肺血管阻力和压力,且安全有效[13]。

3 关于联合用药的依据和试验情况

因为多条信号传导通路参与PAH发病过程,所以我们须应用不同的靶向药物进行治疗[14]。尽管在临床对照研究数据有限,但在可信的注册登记中“联合治疗”已逐渐普遍[15]。这些有限的数据中已显现出肺动脉高压联合治疗有益的趋势。作为对这种趋势的反映,在最新的治疗指南中,“联合治疗”已写入其中[16];尽管“联合治疗”的安全性和治疗费用可能存在争议,但人们似乎更关注未来临床试验的结果。

2006年S Maiya就发表了一篇关于联合用药(波生坦+依前列醇)的一项回顾性、观察性研究的文章,该文章总结了40例患儿(20例IPAH、20例APAH)治疗效果,结果显示在所有急性血管扩张试验阴性的患儿均有病情恶化趋势,IPAH中95%(19/20)的应用波生坦后使病情稳定;但60%(12/20)的患儿需要合并使用依前列醇静脉持续泵入。APAH中心功能分级、六分钟步行试验、体重增加等方面改善显著[17]。相关的联合临床试验还有波生坦联合西地那非:EARLY亚组研究[18]COMPASS-1[19],波生坦联合他达那非:PHIRST-1[20]。2009年N.Galiè在一篇综述中收录了最新的试验数据,详述了各种不同的联合疗法、治疗措施以及人们关注的热点问题:联合治疗以往常被用于患者病情危重、需要行肺移植之前,以赢得肺移植的时机。REVEAL分析表明虽然缺乏大量证据支持,但目前联合治疗已经被很多医生采用。波生坦联合西地那非是目前最常用的联合治疗方案(约占70%),已有越来越多的临床试验设计为联合治疗的方式,这将会影响未来的治疗模式[21]。

4 最新研究进展与展望

肺动脉高压与高血压病一样,患者需终身服药,然而治疗肺动脉高压的靶向药物目前尚未被纳入医保范围,患者每月需花费近5000元来购买药物。高昂的药费给患者本人及其家庭带来沉重经济负担,许多患者最终因吃不起药而放弃治疗。根据当前国情,研发出效果良好、价廉低廉、适合长期服用的药物是我们医务人员、医学科研人员乃至政府相关部门的一项义不容辞的责任。可喜的是,最近上海肺科医院荆志成教授在这方面迈出了一大步,他和他的团队在国际上率先证实:小剂量盐酸伐地那非可显著改善肺动脉高压患者的运动耐量、心功能分级、心肺循环血流动力学指标,减少因右心衰加重而导致住院或死亡事件的发生。该研究结果的发表,标志着盐酸伐地那非治疗肺动脉高压的疗效得到了国内外肺循环领域学术界的肯定[22]。盐酸伐地那非用于肺动脉高压患者长期治疗,费用相对经济,患者每月药费不到2000元,极大程度的减轻了患者的经济负担,给患者提供了一个新选择,让更多患者能够“看得起病,吃得起药”,从而树立患者长期治疗疾病的信心和希望。

未来治疗肺动脉高压的新靶点有5—羟色胺转运体、血管活性肠肽、Rho激酶、生长因子等,目前的研究显示极具前景的治疗方法为内皮细胞置换、干细胞移植等药物。广大患者和医学工作者渴望通过对其进行深入研究进一步证明了肺动脉高压的机制以找到更加有效的治疗药物和方法。

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1 秦皇岛军工医院麻醉科,河北秦皇岛 066001

2 温州医学院第二附属医院小儿心胸外科,浙江温州 325000

3 温州医学院第二临床医学院,浙江温州 325000

温州医学院2010浙江省大学生科技创新活动计划项目(新苗人才计划)资助项目(项目编号:2010R413046)

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