中药治病的人体试验问题

刘士敬

（解放军302医院门诊中医科，北京100039）

不论西药，还是中药，只要是用来治病的药物就必须涉及人体试验问题，中药制剂，无论是丸散膏丹、还是片剂、颗粒剂、针剂，功效是治病的，就应该涉及到人体试验。从历史上看，中药治病几乎就是人体试验的过程，中药种类无所不涉，动物、植物、矿石、体液甚至于粪便，治疗的疾病也是无所不涉，有不少成功的范例，也有不少挫折。从历史角度看，中药是不涉及到患者知情和同意，也不涉及到伦理和试验程序的。只要是中医师或者郎中开的丸散膏丹，也许经过辨证，也许就是经验，不经过辨证，直接就用于治病，这是天经地义的事情，很少有医患纠纷。古人使用毒药和重金属治病司空见惯，不涉及伦理和科学，只是经验，这些问题一直流传至今，如果药物不经过人体试验，包括安全性、有效性、不良反应等等，就直接用于治病，其实是十分危险的。1980～1999年期间的马兜铃酸导致众多肾衰事件等。任何一个中医师可以开出治疗各种疾病的中药处方，处方的安全性没有监督和论证，潜在和现实的不良反应没有合理的监控，出现各种危害身体健康的事情应该是必然。中药也需要和西药一样，经过严格的临床试验后，方可用于治疗各种疾病。

1 中药临床试验的分期与现状

中药临床试验始于20余年前，近10年来呈增长趋势，临床试验分为I期临床试验 （药代、耐受性试验）、Ⅱ期临床试验 （探索性试验）、III期临床试验 （确证性试验）、Ⅳ期临床试验 （应用性试验）。

近年国内期刊文献中发表的关于中药临床试验的论文逐渐增多，但在临床研究中仍存在着不少问题，主要包括：研究设计与报告的质量不高，随机方法应用不当，没有足够的样本量，观察指标不明确；无论是证候或是疗效判断指标都难以达到规范化和量化；报告的疗效可重复性低，且疗效指标多为临床症状等 “软”指标，缺乏长期随访所获得的终点 “硬”指标 （如病死率、致残率等）。这些问题均影响了研究结果的可靠性，因此，其试验的科学价值很难得到国际认可。中药随机对照试验文章在设计、实施和报告中还存在诸如随机分组方法的描述、盲法的使用、依从性及疗效定义等方面的问题。

2 中药临床安全性的评价

中药临床安全性评价是临床医师、患者以及卫生行政部门共同关心的问题，它关系到进一步的临床决策和卫生资源的合理分配，也关系到医疗质量改进和医生业务素质的提高。

2.1 中药安全性的影响因素 中药安全性的影响因素包括：①品种来源差异；②未炮制或炮制不当；③用量不当或盲目误用；④煎煮方法不当；⑤药证不符或长时间用药；⑥不同剂型和给药途径的影响；⑦配伍、合用不当；⑧患者个体差异；⑨药物毒性。杨茂春、杨哲统计了1980～2000年公开发表在国内100多种医药学期刊、学报上的中药不良反应报道780篇，共计3009例。其中，中成药不良反应281篇、754例，死亡28例（3.7%）；中药注射剂不良反应110篇、184例，死亡10例 （5.4%；中草药不良反应289篇、2071例，死亡135例 （6.5%）。中药想要成为世界医药体系的一部分，就必须采取国际公认的标准去衡量其安全性，以客观、科学的证据来赢得世界的认同。

2.2 中药安全性评价的要点 安全性评价主要是考察药物在试验过程所出现的可疑不良反应，并就其与药物的因果关系做出判断，评价包括：①临床实验中出现毒性的靶器官与动物试验提示的结果的一致性如何；②应更加关注动物实验未提示的、偶然出现的新发现的不良反应与药效的关系、与杂质的关系、与制剂的关系；③结合国人的身体状况的基础，注意药物与肝脏的关系；④分析在临床研究批件中提醒的、预见的有关安全性的问题；⑤注意安全性、疗效、剂量在种族差异方面的问题。

中药安全性分析要点包括：①安全性指标的制定是否符合药物特点；②安全性数据是否充足；③对所有不良事件解释是否符合医学逻辑；④对严重不良事件和其它不良事件的表述与分析；⑤与对照药物进行风险比较的结果；⑥同类药物的安全性问题。同时应密切关注一般不良事件、重要不良事件和严重不良事件，并以合理的方式对常见的不良事件和实验室指标的改变进行归类，以合适的统计分析比较各组间的差异。分析影响不良反应／事件发生频率的可能因素。

3 中药临床试验疗效评价

传统的中药疗效评价主要来源于中医师治病的经验和患者个体的主观体验，这些经验和体验在治疗方法的推广应用时会遇到可重复性差甚至不可重复的问题。如何将中药的有效方法在更大范围内推广运用，造福于更多的民众，就需要用现代的研究方法进行临床疗效的研究与评价。

3.1 影响中药疗效评价的因素 影响中药疗效评价的因素涉及临床研究的全过程：研究的设计类型与论证强度；试验的样本大小；对象选择的准确性 （界定诊断标准、辨证依据）；干预措施描述的细节 （药材产地、收获季节、加工处理方式、质量控制）；治疗干预方案 （剂量、用法、疗程）。

3.2 中药临床疗效评价中存在的问题 中药的临床评价应当在中医理论指导下，对中医临床诊断和治疗加以验证，证明其有效性。而传统的临床评价多依赖中医专家和医师在临床实践过程中对个案病例或系列病例的经验总结，缺乏严格设计的前瞻性试验研究。其明显的不足在于偏倚难以控制，结果经不起重复。其主要问题在于：①中药制剂，尤其是复方制剂，其有效成分的基础研究还不够深入，不能提供诸如主要成分含量、理化特性、生物学活性和作用靶点等科学实验证据；②中医辨证论治强调治疗的个体化，因此难以做到标准化，限制了中药在更大范围内的应用；③指标的选择和报告不够规范、统计方法的应用不恰当。因此，中药的临床评价应按病种或治疗方法进行系统评价，不仅能为医疗实践及正确地进行科研选题提供可靠的依据，也将有助于确定临床相关结局的评价指标，为新药开发提供线索。

4 循证医学的作用

建立循证的中药临床疗效评价体系，有利于客观、科学地评价中药的有效性，刘建平教授运用循证医学观点分析了中药临床试验及其评价的现状，论述了随机、对照、盲法在中药临床试验及其疗效评价研究中的应用条件，并阐明了在中药临床疗效评价研究中如何估算样本量、选择结局评价指标及临床试验依从性与意向性治疗分析。将循证医学应用于中药临床试验研究，有助于提高中医药临床诊疗与研究水平、促进国际间的合作与交流。

循证医学方法用于中药治疗性研究文献的系统性评价将在下述几方面发挥重要作用：全面了解医院临床研究状况、存在问题、对研究质量的基线和总体水平做出评估；对中医药或中西医结合治疗疾病的有效性做出较客观的评价，指导临床治疗决策；对未来的临床研究设计提供建设性意见；为中医药临床研究的方法学改进提供建议；通过使用科学证据决策，提高有效卫生资源的利用；有利于中医药的国际交流，促进中医药走向世界。

循证医学方法对中药的临床疗效评价可以从几方面着手：按病种或中药 （疗效）确定急需评价的目标病种或极有潜力的中药 （疗效）；对综合评价后不能提供严格疗效证据的中药 （疗效）进行严格的临床试验；对现有中药的临床试验进行鉴定、整理和综合，为临床实践和进一步的临床研究提供线索；重新确定主要病种中药疗效评价的、结合中医特色的指标体系。临床结局评价对于干预措施与疗效之间的因果关联推断具有十分重要的作用。在临床疗效评价研究中，采用不同的判效指标可以得出有效、无效甚至截然相反的结论。因此，如何选择和确定一项研究的结局指标，结局指标具有什么特点，就成为评价该研究结论真实性和临床意义的重要部分。多中心、双盲、随机临床试验是国际临床试验研究的发展趋势。随机临床试验可用于评价两种干预措施的优劣，确定某一干预措施的利弊，证实某一干预措施的有效性和安全性。因此，严格设计的随机试验将对干预措施的效果做出肯定或否定的结论，通过推广应用有效的治疗和摒弃无效的治疗，能够起到节约医疗卫生资源、避免低水平重复研究造成的浪费以及提高医疗质量的作用。

5 结语

在研究中规范、制定中药安全性和有效性评价体系，从而确立我国在传统中药领域的优势地位。2007年10月1日起施行的 《药品注册管理办法》第十三条规定：申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。第三十一条规定：申请中药新药注册，应当进行临床试验。《药品管理法》为我们提供了中药评价的法律依据，而国家中医药管理局发布的 《中医病证诊断疗效标准》具有较强的科学性、代表性和权威性，适用于中药临床安全性和有效性评定。

临床试验疗效指标的选择可以参照系统评价的证据来制定。有些临床试验为了获得阳性结果，倾向于采用复合结局指标，如有效率，即将几种结局综合起来，以增加试验的把握度 （尤其是小样本临床试验），获得具有统计学显著意义的结果。选择结局指标时应注意临床相关性和终点结局，疗效指标应当敏感、特异、可靠，并为国际公认。

随着国家 《中医药创新发展规划纲要》（2006－2020）的实施，必将构建符合中医药特点的中医药评价和市场准入标准体系，最终对形成国际认可的中医药标准规范体系起到积极的巨大作用。