微乳经皮给药系统研究进展

魏吟秋

微乳经皮给药系统研究进展

魏吟秋

目的综述了微乳用于经皮给药系统的作用机制及应用前景。方法查阅近年来的国内外相关的文献资料并进行总结。结论微乳经皮给药是目前药物制剂研发热点之一，是一种无创伤性给药的新途径，具有很好的应用前景。

微乳；经皮给药系统

经皮给药系统（Transdermal drug delivery systems,TDDS）是药物通过皮肤吸收的一种给药方法，药物应用于皮肤上后，穿过角质层，到达真皮层，再由毛细血管吸收进入体循环的过程称为经皮吸收[1]。经皮给药是目前药物制剂研发热点之一，与普通制剂相比，是一种新的无创伤性的给药途径，可避免肝脏的首关效应及胃肠道的降解，提高生物利用度；维持持久、恒定、可控的血药浓度，提高疗效，减少毒副作用，且给药方便[2]。但由于皮肤的屏障作用，除少数剂量小和适宜溶解特性的小分子药物外，大部分药物难以通过角质层，经皮渗透速率和渗透量难以满足临床治疗的需要，从而限制了经皮给药的应用开发，因此寻找合适的促渗方法或选择适宜的透皮载体来提高药物的经皮渗透速率，成为开发经皮给药系统的关键。

药物经皮吸收的主要途径是表皮途径，即药物透过角质层和表皮进入真皮，被毛细血管吸收进入体循环。一般认为药物通过皮肤的渗透是被动扩散过程，因此溶解度越大、皮肤表面的药物浓度越高、皮肤两侧的浓度差越大等越有利于药物的透皮吸收。在整个经皮渗透过程中，富含类脂的角质层起主要屏障作用。

1 目前增加药物渗透速率主要有以下几个方面[1,2]

物理方法：超声波法、离子导入法、电穿孔法、微针技术、激光、热能促进的经皮给药。化学方法：透皮促进剂；对药物进行化学结构改造，合成具有较大透皮速率的前体药物。药剂学新技术方法：脂质体、微乳、醇质体、非离子表面活性剂囊泡（类脂质体）、固体脂质纳米粒等。其中，脂质体、微乳是目前最主要的、运用最多的药剂学方法。两者作为药物的载体，具有较强的透皮吸收促进作用。但是，脂质体只能到达角质层下皮肤的较浅部位，而不能到达皮肤深部，对全身性治疗的药物用脂质体作促透剂时，其效果是有限的[3]，同时也存在包封率小、磷脂易氧化等缺点。与脂质体相比，微乳热力学稳定性好，粒径为10～100nm，能自发形成，不需加热，工艺简单，易于制备和保存[2]，适合用于经皮给药系统。

2 微乳给药载体的优点[4]

2.1增加药物的溶解度微乳对药物具有很强的增溶作用，并可以同时包容不同的脂溶性药物。由于胶团的形成可大大提高难溶性药物的溶解度。微乳的经皮渗透速率通常与皮肤表面上的药物浓度梯度有关。因此，微乳增加了药物的溶解度，从而使得经皮渗透速率增加。

2.2 可以避免药物与周围环境直接接触，提高其稳定性。

2.3提高药物的靶向性要提高药物的靶向性，可以对化学药物进行前药改造，化学结构修饰，连接合适的功能基团，增强药物与某些特定组织器官的亲和力，提高靶向性；增强药物的靶向性主要是通过药剂学方法，将药物包裹于具有特殊的载体中，这种载体应具有对特定的组织器官有很强的亲和力。也可在给药载体上连接某些特定的基团，起到主动靶向作用。微乳在体内易被巨噬细胞吞噬，可选择性分布到肝、脾等部位，具有淋巴定向作用。张莉[5]等研究了去甲斑蛰素微乳及其注射液在小鼠体内的药动学、组织分布和体外药效学等。结果显示，去甲斑蛰素微乳肝靶向效率Re为1.62，与肝脏具有很强的组织亲和力，具有较好的靶向性，而去甲斑蛰素在肾脏中分布明显减少。

2.4提高生物利用度微乳的粒径一般在 100nm以内，且分布均匀，增加药物与机体的接触面积，表面活性剂的存在使药物易通过胃肠壁的水化层和皮肤表皮；带正电荷的微乳可增加药物对胃壁的渗透能力，提高药物的生物利用度。Kim[6]等制备了联苯双酯微乳前药，体内实验表明，该微乳前药与联苯双酯的羧甲纤维素钙溶液相比，生物利用度提高了9.8倍。

2.5 微乳可以延缓药物的释放，延长在体内的滞留时间。

2.6 微乳是热稳定性系统，制备工艺简单，适合蛋白多肽类药物。但是，微乳的界面波动性对其结构稳定性具有影响，特别是高浓度的表面活性剂和助表面活性剂引起的毒性和刺激性问题影响了微乳的应用。

3 微乳经皮给药的作用

微乳粒径在 10～100nm，分散均匀，能够使被包容的药物分散度提高，从而促进药物的透皮吸收[7,8]；同时，微乳对亲脂性与亲水性药物具有良好的溶解性，与角质层的细胞间脂质双分子层有较高的相容性，能穿透角质层进入体循环而发挥全身治疗作用；微乳液滴的特殊构造，经皮给药后的药物释放时间更长，血药浓度更加平稳[9,10]。因此，微乳常作为经皮给药的载体。

3.1增加难溶性药物的溶解度对难溶性药物有很好的增溶作用，在皮肤两侧快速形成较高的浓度梯度，从而大大提高药物的经皮渗透速率。微乳的增溶主要体现在油相有较强的溶解能力和结构中的油水界面膜为药物提供更多的溶解空间。

3.2影响角质的结构微乳不仅可以增大药物的溶解度，其油相可以影响角质层的结构。微乳进入角质层，其亲脂区与角质层亲脂末端相互作用，破坏其结构紧密性，增加角质层脂质双层的流动性，亲脂区的药物可直接进入角质层的脂质中，增加药物的经皮渗透吸收[11]。油酸和肉豆蔻酸异丙酯作为微乳油相具有经皮渗透促进剂的作用。微乳结构中的亲水区可增强角质层的水合作用破坏角质层水性通道，促进药物渗透吸收。

3.3 由于微乳的粒径一般在10～100nm，且分布均匀，其大小基本和皮肤毛囊的大小相近，因此，可以完整通过毛囊后被吸收[12]。

3.4 药物从微乳中析出后，增大了作用靶位的药物浓度，形成较高药物浓度梯度，从而促进药物的经皮吸收。

3.5 溶解在微乳中的弱酸或弱碱性药物，能形成离子对通过皮肤[13]。

4 讨论

微乳具有很强的溶解能力和良好的经皮渗透性能，通过经皮给药可以使药物进入体循环发挥全身治疗作用。由于皮肤的屏障作用，药物缓慢渗透进入体循环，持续释放，达到缓释的功能，保持体内血药浓度平稳，避免了上下波动，减少了药物的不良反应。因此，微乳是一种极具有潜力的经皮给药载体，越来越受到人们的重视。随着研究的深入，微乳经皮给药将有更广阔的发展前景，并将能得到广泛的应用。

[1]梁秉文,梁文权,平其能,等.经皮给药制剂[M].北京:中国医药科技出版社,1992,1:180.

[2]贾伟,高文远.药物控释新剂型[M].北京:化学工业出版社,2005:145-153.

[3]颜耀东.缓释控释制剂的设计与开发[M].北京:中国医药科技出版社,2006:432-433.

[4]梅兴国.微载体药物递送系统[M].武汉:华中科技大学出版社,2009:212-214.

[5]张莉,向东,洪净,等.肝靶向去甲斑蛰素微乳的研究[J].药学学报,2004,39(8):650-651.

[6]Kim CK,Cho YJ,Gao ZG.Preparation and evaluation of biphenyl dimethyl dicarboxylate microemulsions for oral delivery[J].J Controlled Release,2001,70(1-2):149-155.

[7]陈华兵,翁婷,常雪灵,等.布洛芬微乳的制备及其透皮吸收研究[J].中国药学杂志,2004,39(1):43-45.

[8]Chen HB,Chang XL,Weng T,et al.A study of microemulsion systems for transdermal delivery of triptolide[J].Control Release,2004,98(3):427-436.

[9]吴晓辉,刘玉玲,等.微乳作为经皮给药载体的研究进展[J].中国药学杂志,2006,41(22):681.

[10]Kogan A,Garti N.Microemulsion as transdermal drug delivery vehicles[J].Adv colloid interface Sci,2006:123-126,369-385.

[11]Williams AC,Barry BW.Interactions of surfactants (edge activators) and skin penetration enhancers with liposomes[J].Adv Drug Deliv Rev,2004,56:603-626.

[12]Wu H,Ramachandran C,Weiner ND,et al.Topical transport of hydrophilic compounds using water-in-oil nanoemulsions[J].Int J pharm,2001,220(1/2):63-75.

[13]Kamal MA,Iimura N,Nabekura T,et al.Enhanced skin permeation of diclofenac by ion-Pair formation and further enhancement by mieroemulsion[J].Chem Pharm Bull(Tokyo),2007,55(3):368-371.

厦门大学附属第一医院药学部，厦门 361003