鼻-眶-脑真菌病及其诊疗对策

李东明

(北京大学第三医院皮肤科北京大学真菌和真菌病研究中心，北京 100191)

半个世纪以来，鼻-眶-脑真菌病(Rhino-orbitalcerebral mycosis，ROCM)一直以其高病死率及致残率而著称，尽管新型抗真菌药物不断出现，人们对该病仍有“谈虎色变”之畏［1］。虽然早在1952年就在该病患者组织中发现了动脉血栓、血管闭塞、动脉瘤、缺血及出血等一系列类似脑血管病的病理表现［1-3］，其严重的并发症如失明、眼球坏死、偏侧面瘫等症状仍居高不下。究其原因，ROCM快速进展的病程与其特殊的血管病理变化有关，这些变化在一定程度上与脑血管病类似［1-5］，或可称其为真菌性脑中风 (fungal stroke)。

1 临床特征

ROCM多始于头痛、鼻塞，随着病程进展，多数患者将出现进行性或突发性视力丧失 (85%)、凸眼 (100%)、疼痛性眼肌麻痹 (100%)、面瘫(85%)等症状［4-5］。头痛多为鼻源性，也可源于球后炎症，或为三叉神经炎症而致的皮肤激惹，或为脑膜炎症状之一。

鼻窦炎是最早出现的症状。初期表现为鼻塞、流脓涕，或为流泪等鼻泪管阻塞症状。随着感染的加重，可出现黏膜溃疡、黑痂、鼻中隔穿孔，或鼻腔内坏死性团块。若病变向皮肤扩展，可出现鼻及面中线部位红肿、溃疡、骨质破坏等，常致中线损毁性表现，类似于致死性中线肉芽肿的表现［6］。

腭穿孔为ROCM的另一特征性表现。初期表现为硬腭红肿，但该期极易被忽视，患者往往以喝水打呛、食物自鼻孔倒流等硬腭穿孔的表现首诊。透过坏死的硬腭，可看到上颌窦内脓液，多为黄绿色且浓稠［6］。

单侧眼球活动受限或眼球固定是ROCM的特征性表现，系Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ等颅神经病变而致。外展神经常最早被累及，继之为动眼及滑车神经。患者最初的表现往往为眼球外展受限并伴有复视，继之为动眼神经及滑车神经受累而致的各方向运动障碍。累及面神经时，患者可出现眼睑下垂和偏侧面瘫［1-6］。

单侧凸眼、球结膜水肿、眼眶疼痛和眶周水肿是ROCM另一重要特征，由球后炎症而致。后者可为感染而致，也可伴有静脉血栓形成或动脉闭塞［4］。面动脉受累时眼周红斑可伴有紫癜、皮肤花纹、大疱、会厌肿胀及面部肿胀，患者常出现极度自发性疼痛，或为吞咽痛，后期则出现麻木等症状，类似坏死性筋膜炎［3-4，7-9］。

单侧视力丧失为ROCM的另一重要特征，表现为视力逐渐减退或突然失明。前者由渐进性感染引起，后者多由于颈内动脉闭塞导致，其原因可为菌栓栓塞，或为动脉瘤破裂，或因被海绵窦内血栓压迫而引起的梗阻［4］;如果梗塞发生在视交叉，则会出现突发性双侧视力丧失［10］;若视网膜动脉闭塞，血管荧光检查时将不显像［11］;个别情况下视神经可由于缺血或真菌直接侵入而被破坏［12-13］。

头痛、偏侧瘫痪、偏侧感觉障碍、癫痫、昏迷、肌无力等［14］是ROCM累及脑部的表现，可由于真菌自筛板、眶上裂隙、基底孔直接侵入邻近脑组织而致，也可继发于真菌性血管病变，如血管闭塞、血栓形成、动脉栓塞等。临床表现类似缺血性脑病［1，12，15］。常见的症状为偏侧肌无力、瘫痪和感觉障碍、癫痫、昏迷等［14］。栓塞多发生于大脑中动脉，次之为基底动脉。

由于ROCM的实质为感染，患者常伴有发热、疲乏无力、体重下降等症状，并常伴有贫血、白细胞升高、血沉加快、C反应蛋白增高等化验指标异常，也可出现凝血酶原时间延长、纤维蛋白原增多等高凝状态，这些变化反过来又加重了血管病变。

2 影像学特征

X线检查、X线断层扫描 (CT)及核磁共振(MRI)可见鼻窦密度增高，液平、窦腔内团块，或弥漫性黏膜肥厚［9］。鼻中隔坏死、骨质破坏等患者可探及密度减低影［6，16］。

海绵窦血栓表现为密度增高团块，可伴有管腔的狭窄或扩张，可殃及视神经孔。颈内动脉海绵窦段最易受累，表现为腔内团块状物或密度增高影，后者可延伸至大脑中动脉、眼动脉、基底动脉、上颌动脉或其他分支［16］。

多普勒彩超更易于探及血栓形成、栓塞、动脉瘤所致的异常信号，动脉瘤多表现为海绵窦颈内动脉的不规则扩张［6，17-18］。

凸眼患者CT和MRI还可表现为球后密度增高影，系球后炎症所致。

3 病理特征

炎症浸润、血管炎、肉芽肿形成是ROCM的特征性病理，主要表现为血栓形成［1-6，9-17，19-25］、栓塞［3，7，11］、动脉瘤［6，18］、缺血性坏死。直观病理可表现为海绵窦、颈内动脉、眼动脉等动脉分支内化脓性团块，相应组织的梗死及坏死［14，19-20］

大血管，尤其是动脉最易被累及，少数情况下可侵及静脉［3，14］。真菌可直接损伤内皮细胞，并由此侵入至血管壁。内皮细胞损伤以及真菌向管腔内生长的结果为血栓形成，栓子脱落又形成远隔分支的栓塞和组织缺血性坏死［7，18］;管壁的破坏则可形成动脉瘤。有时致病菌还可直接侵及骨骼与神经，造成诸如视神经的直接破坏［13-14，20］。脑组织往往表现为真菌浸润、炎症及梗死［3，20-22］，而缺血坏死的脑组织又成为真菌的良好培养基，致病菌可穿过血管壁侵入缺血的脑组织增生繁殖，形成脓腔，并可侵及新的血管［7］。

巨噬细胞性血管炎是ROCM的另一重要特征［6，20］。真菌的侵入使内皮细胞及管壁组织变性、坏死，并形成以巨噬细胞为主的炎细胞浸润，还可出现多核巨细胞;有时可见吞噬细胞及多形核白细胞形成的微脓疡，可有嗜酸细胞浸润。有时可在细胞内见到吞噬的真菌菌丝［8］。

组织中发现真菌菌丝和孢子为ROCM诊断所必需。由于多数致病菌为接合菌，HE染色下可见粗大、无分隔菌丝。若为曲霉或暗色真菌，则可见分枝分隔菌丝。特异性真菌染色如PAS染色、六胺银、刚果红等则更容易发现真菌结构。这些真菌或在组织中呈弥漫性生长，或在血管内形成菌栓，或在吞噬细胞内。作者曾在受累的血管内观察到了由真菌孢子形成的混合性菌栓，后者的形态与鼻腔内分离的链互隔相一致［25］。需要提及的是，在感染后期，真菌结构不易辨认，取而代之的是肉芽肿组织，并可出现非典型增生，极易误诊为淋巴瘤［6］。

4 治 疗

尽管ROCM被认识了数十年，其病死率及眼球摘除等严重的并发症发生率仍居高不下，究其原因，是对该病的发病机制及临床病理特征认识不足。通过对文献分析，并结合自己的治疗经验，作者认为，单纯依赖抗真菌化疗远远不足以控制病程进展，特别是致残问题。对于存在明显血栓或血管闭塞证据的患者，可适当给予抗凝治疗如抗凝剂、血管扩张剂、溶栓剂等。这种综合治疗可在一定程度上预防或降低组织器官的致残率。

4.1 抗真菌治疗

联合、足量、动态监测是治疗ROCM这类顽固性真菌感染的基础。两性霉素B为首选药物，已应用50余年，缺点是副作用大。两性霉素B脂质体在一定程度上避免或减少了严重的副作用［26］。新型抗真菌药物泊沙康唑和雷夫康唑体外和体内抗真菌作用均较强，为该类顽固性真菌感染提供了广阔的治疗前景［27］。棘白球素类 (如卡泊芬净)对接合菌类真菌无效，但联合应用时可增强多烯类药物和两性霉素B的疗效。国内常用的抗真菌药物伊曲康唑、伏立康唑和特比萘芬对多数真菌均具有良好的疗效，有时对毛霉目真菌也可取得良好的治疗效果［25，28-29］。

另外，局部应用抗真菌药物如鼻窦或鼻腔冲洗可最大限度地减少局部真菌的量，在鼻脑真菌感染中也是不可忽视的治疗方法［30］。

4.2 抗凝剂 (Anticoagulation)

血栓可导致组织缺血坏死，加重器官坏死及致残，抗凝、溶栓、扩血管治疗是防止或减轻组织坏死的重要辅助措施之一［20，30-33］。对于细菌性海绵窦血栓，联合应用抗凝剂已成为常规［32-33］，而对于真菌性血栓，人们的认识却远远落后于前者。作者认为，对于明确存在海绵窦、颈内动脉，或其他重要动脉血栓的ROCM，可适当给予抗凝及扩血管治疗，以降低致残率。该疗法已在肾移植合并ROCM的患者、人工瓣膜等患者的治疗中显示出较单一抗真菌治疗的优越性;另有资料显示，在细菌性海绵窦血栓患者，抗凝剂联合抗生素降低了患者失明、眼肌麻痹、面瘫等后遗症发病率及病死率［33］。作者曾对一快速进展期链互隔感染的ROCM进行了成功的治疗，在给予两性霉素B、伊曲康唑等药物治疗时，病情虽得以控制，但症状无任何改善，当联合应用川芎嗪、阿司匹林等扩血管抗凝药物后，患者症状很快改善直至康复［25］。

虽然抗凝剂治疗可增加系统性出血的风险，但是，到目前为止，在给予肝素等抗凝治疗的患者中还无相关报道。治疗过程中监测出凝血时间可降低出血风险。

4.3 外科清创

ROCM病变发生在重要的血管和神经如颈内动脉、海绵窦、视神经等，治疗应争分夺秒，以阻止动脉梗塞成为不可逆性。外科手术可以去除梗塞的血栓，使血管再通，并可减轻对邻近组织如视神经的压迫;或对阻塞或管壁破坏严重的血管进行重建;清创治疗还可减少病灶中的真菌量。一旦发生梗死，则应及时摘除眼球［20，26，34］。

4.4 辅助治疗

对于有基础病的患者，应积极控制原发病，如控制血糖、调整免疫抑制剂剂量等。免疫治疗及其他辅助方法都有益于抗真菌药物疗效的发挥。常用的药物有干扰素、粒细胞或巨噬细胞集落刺激因子、白介素、输注分离白细胞、高压氧仓等。作者曾应用胸腺肽调节患者免疫力，也取得了良好的效果［25］。

ROCM进展迅速，病死率高，易致残，认识该病的早期症状具有重要的意义。治疗应争分夺秒，对于明确海绵窦血栓的患者，在给予足量、有效的抗真菌药物化疗的基础上建议适当给予抗凝剂及血管扩张剂。

致谢:硕士研究生黄芩对文稿进行了文字校对，特此感谢。

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