消化系统的真菌感染

杜笑青 周文明

(安徽医科大学皮肤病研究所安徽医科大学第一附属医院皮肤科，合肥 230032)

近年来，随着高效广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗恶性肿瘤药物的广泛应用，器官移植、导管技术以及外科其他介入性治疗的深入开展，特别是AIDS的出现，条件致病性真菌引起的消化系统真菌病日益增多，新的致病菌不断出现，病情也日趋严重。在消化系统真菌感染中，肝脏受累最常见，食管及口腔也常累及。

1 消化系统真菌感染的病原菌及感染途径

引起消化系统真菌感染的最常见病原菌是曲霉菌、念珠菌，少见的为荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、隐球菌等，据德国 Schulze J［1］报道，念珠菌属存在于70%的健康成年人中。Dynowska等［2］近20 a间通过在胃肠道用棉球拭子采取样本发现酵母菌的41种有25种来自于胃肠道。Oktedalen等［3］报道HIV感染的患者经常遭受胃肠道的机会性真菌感染和其他病原微生物感染，其中最常见的是白念珠菌。波兰Pacholczyk等［4］报道真菌感染的发生率 (IFIs)在肝脏移植患者中最为常见。在肝脏移植中，较为常见的真菌感染有白念珠菌、曲霉菌、新生隐球菌。Pacholczyk等［4］通过对175例肝移植患者进行长期的观察发现，真菌发生率为17.7%，其中包括24例念球菌属，6例曲霉菌属，1 例新生隐球菌属。Milosevic＇I等［5］观察了146位获得性免疫缺陷的患者，其中78位患有不同程度的食管炎，念珠菌感染为最主要的病因，发生率为40.41%。日本学者 Yamamoto等［6］观察了25名消化系统患者，其中肝病20例 (12名肝细胞癌、5名肝硬化、2例爆发型肝炎、1名结节性多动脉炎)，胆囊癌2例，胰腺癌3例，这些病例中14例感染念珠菌属，9例感染曲霉菌属，2例感染隐球菌属。

消化系统真菌感染通常是由正常菌群失调、肝脏移植、手术损伤等造成的。胃肠钡餐造影及内镜的使用使创面暴露易受真菌的感染;呼吸道也是系统性真菌入侵的门户;HIV感染的患者机体免疫力下降，口腔及咽喉部位正常定植的白念珠菌可变为条件致病菌进入胃肠道;药瘾者常通过污染的注射器进入。

2 消化系统真菌感染的诊断

消化系统真菌感染在临床上难于诊断，甚至经常致死。对于丝状真菌，尤其是对于接合菌和双相菌，进行组织切片检验和适当的染色具有决定性意义;曲霉菌在组织生长过程中，会向血液中释放真菌细胞壁的组成部分-半乳甘露聚糖，血液中半乳甘露聚糖 (GM)抗原是侵袭性曲霉菌病 (IA)的早期标记［7］，有诊断试验证实血液中半乳甘露聚糖 (GM)抗原对侵袭性曲霉菌病 (IA)诊断的灵敏度为81.1%，特异度为88.2%，GM实验常可在患者出现临床表现前5～8 d获得阳性结果，但是受某些含甘露聚糖的食物和哌拉西林的影响很容易出现假阳性;(1，3)-β-D-葡聚糖抗原存在于除接合菌以外所有的真菌细胞壁上，以酵母样真菌含量最高，当真菌进入血液或系统性组织后，经吞噬细胞的吞噬、消化等处理后，(1，3)-β-D-葡聚糖可从胞壁中释放出来，从而使血液及其他体液 (尿、脑脊液、腹水、胸水等)中 (1，3)-β-D-葡聚糖含量增多，(1，3)-β-D-葡聚糖抗原检测方法也称为 G试验 (G-test)，G试验作为真菌病的微生物学依据，已广泛应用于临床，具有一定的诊断价值，一项对已确诊侵袭性念珠菌病的研究显示，G试验敏感性为70%，特异性为87%;乳胶凝聚法检测血清、脑脊液、胸腔积液和感染患者的隐球菌荚膜多糖抗原试验，是隐球菌病快速和早期的主要手段，特异度高，CSF标本检测敏感性可达98%，特异性达99%，还可通过动态观察抗原量的升降来判断疗效和预后;念珠菌可产生大量的D-阿糖醇并释放入血，系统性念珠菌感染患者血清中有较高的D-阿糖醇水平，也有较高的D-阿糖醇/肌酐比率;Cand-Tec抗原是指可用念珠菌属检测系统检测的一类念珠菌蛋白抗原，是一种早期诊断深部真菌感染的有效方法，其特异性和敏感性分别可达到76.9%和87.5%;烯醇化酶广泛存在于真菌生物细胞中，白念珠菌感染时会大量释放该酶，有实验证实在深部真菌感染时其敏感性和特异性分别为75%和96%，但是由于其检测较困难，临床应用较少。专家共识:真菌的血液培养和组织病理学检测依旧是诊断的金标准［8-10］。

3 各种病原真菌引起消化系统感染的临床表现、病理特征

3.1 肝脏的真菌感染

毛霉菌病是一种少见的机会性感染，且具有较高的死亡率。Li等［11］报道了1例肝毛霉菌病感染，基本症状是腹痛和黄疸，对其行肝脏部分切除，后给予伊曲康唑100 mg，2次/d，情况好转。肝移植术后相关的真菌感染具有较高的发生率和致死率，Zicker等［12］报道，肝移植术后，酵母菌属和曲霉菌属是最常见的两种病原体，分别占到了真菌感染的82%和9%，曲霉菌感染常发生在移植术后的早期。肝脏的隐球菌感染很少见，大多数的隐球菌肝感染表现为肝炎、胆管炎及微脓肿，CT扫描也很难鉴别隐球菌性肝脓肿和化脓性肝脓肿，Liu等［13］报道1例新生隐球菌导致的肝脓肿，患者有发热、头疼及食欲差等症状，最具特征性的表现是右上腹触诊有深压痛，X线断层摄影发现肝左叶有1个3 cm左右的病变，治疗予两性霉素 B 0.6 mg·Kg-1·d-1，连续7周的累积剂量达到1 335 mg，治疗后隐球菌抗原滴度降低。组织学中，真菌侵犯肝脏可以有三种表现:播散型、肉芽肿型、混合型。播散型表现为组织中弥散着吞噬了真菌的巨噬细胞(泡沫细胞)的浸润;肉芽肿型由不同形态的肉芽肿构成，内有大量不同程度的炎性细胞;混合型则介于两种形态之间。

3.2 食管的真菌感染

酵母菌属是一种新近出现的机会感染性真菌，常形成血液播散性感染，这种感染常与益生菌的摄入有关。酿酒酵母菌性食管炎是很少见的一种真菌病，Kliemann等［14］报道1例酿酒酵母菌性食管炎合并食管癌的病例，患者为一名47岁的男性，3个月内出现进行性吞咽困难，腹泻，发热，胸部的X线断层成像可见食管扩张，横膈以上有流动性内容物，食管壁增厚，通过食管胃十二指肠镜检查发现食管上三分之一处有外生性的赘生物，组织病理学检测为中等分化程度的鳞状细胞癌，同时发现棘层增厚、细胞坏死及透明的真菌菌丝。在赘生物的黏膜底部有类似念珠菌性食管炎的白色斑块，25℃时真菌培养为酿酒酵母菌，治疗予氟康唑400 mg/d，连续应用7 d，患者的临床症状缓解 (包括胸骨后疼痛、恶心、呼吸困难)。Brunaldi等［15］报道 1例食管巴西副球孢子菌感染，患者男，55岁，近1个月出现饭后上腹部和胸骨后疼痛，吞咽痛，傍晚低热，干咳，体重下降，体格检查可见肝脾肿大，上消化道内镜检查在食管的远端三分之一可见一个深在性溃疡，没有纤维素沉积，食管破损处取标本进行苏木精-伊红染色，活组织检查可见破溃处覆盖有纤维素-白细胞分泌物，黏膜的固有层有大量的中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞组成的炎症性混合物，无炎性肉芽肿的证据，并可见许多小的、环形的带有双折射的光晕结构，用格莫瑞-乌洛托品和银染色，可见大量环形、不同尺寸的双壁真菌细胞，伴有单一或多个芽孢。

3.3 胃肠的真菌感染

胃肠的真菌感染多是在身体免疫力低下时，胃肠黏膜的屏障作用遭到损坏引起的。念珠菌属属于胃肠道正常菌群，白念珠菌性胃肠炎多引起腹泻，在腹泻的病因中位居第二，属于典型的机会性感染［16］;也有报道全身性的念珠菌播撒感染大多是由定植在胃肠道内的念珠菌移位引起的，与中性粒细胞的减少和黏膜的破坏有密切的关系［17］。

网状内皮细胞真菌病是由组织胞浆菌属引起的一种系统性真菌病，它是美洲某些区域的地方病，大多数的荚膜组织胞浆菌感染是无症状的或是仅有轻微的亚急性流感症状，但是它也可以导致致命的感染，胃肠的网状内皮细胞真菌病通常在播散性感染的情况下发生。Canelo-Aybar等［18］报道1例胃肠的网状内皮细胞真菌病，患者男，72岁，在搬家定居到秘鲁的原始森林1 a后出现间歇性腹泻，无脓血、黏液，后变为持续性的腹泻并且伴有反射功能减退、恶心呕吐，恶病质，发热38～39℃，肝脏向右下方移位2 cm，四肢凹陷性水肿，实验室检查异常 (血红蛋白8.38 g/L，白蛋白 93 g/L，球蛋白 2.99 g/L、凝血酶原时间为 60 s、血小板 75 000 μ/L)，钡餐造影显示空肠和部分回肠结构紊乱，内镜显示浅表性胃炎伴十二指肠皱折变形，结肠基底部溃疡，组织活检可见胞浆内的巨噬细胞，血清学检查可见大量组织胞浆菌，治疗予两性霉素B 1 mg·Kg-1·d-1，不幸的是，患者 5 d后因休克而死亡;组织胞浆菌感染大多数是无症状的，只有不到5%的患者有轻微的亚急性肺部症状，然而免疫力低下者可发展为进行性、播散性网状内皮细胞真菌病 (PDH)，PDH是一种肺外组织受累的，连续观察3周不能缓解的网状内皮细胞真菌病，其危险因素包括:AIDS，免疫力低下，免疫抑制剂、糖皮质激素及TNF-α抑制剂的使用，年老。尸检中发现70%的PDH可累及胃肠道，只有3%～12%的感染者有临床症状，有临床症状的组织胞浆菌胃肠感染，30% ～50%表现为发热、体重减轻、腹泻，30% ～100%的病例体检可发现肝脾肿大，66%的病例通过CT可见腹部淋巴结肿大，肠道并发症包括肠出血，肠穿孔，腹膜炎以及肠道营养吸收不良症，然而，累积到胃的仅有4%，虽然整个胃肠道都可被累积，但是回肠末端却是最多见的，与其含有丰富的淋巴组织有密切关系;对于免疫力低下和播散型感染的患者，血清学抗体检查敏感性较低，90%的患者尿液中可查见网状内皮细胞真菌抗体，然而当疾病仅仅局限在胃肠道局部时，则会出现假阴性的结果，85%的患者真菌培养阳性，特征性病理可总结为:①内镜下没有明显的异常，但是黏膜的固有层可发现真菌。②巨噬细胞集聚形成的假息肉。③组织坏死形成的溃疡。④局限性的炎症。

巴西芽生菌病是一种由双相性真菌-巴西副球孢子菌引起的，仅局限于拉丁美洲地区的系统性真菌病，León等［19］报道1 例34 岁的男性患者，自述腹泻18个月、疼痛性的口腔溃疡、吞咽困难、体重减轻、干咳，起初被诊断为类圆线虫病，给予伊维菌素治疗，体格检查发现口唇、上颚、左鼻孔、右足多发溃疡，皮损部位培养发现巴西副球孢子菌，尿液培养发现荚膜组织胞浆菌和巴西副球孢子菌，结肠镜检可见回肠末端和整个结肠多发性溃疡，结肠组织切片镜检可见荚膜组织胞浆菌和巴西副球孢子菌的芽孢，通过静脉滴注两性霉素B，口服伊曲康唑，取得了良好的临床效果。

3.4 阑尾的真菌感染

阑尾的真菌感染报道的比较少，主要是因为阑尾发生炎症后经常通过手术割除，极少再作进一步研究，致使真菌感染的病例被遗漏。ter Borg等［20］报道1例毛霉菌性阑尾炎波及肝脏的病例，患者为1名27岁的女性，因患有急性淋巴细胞白血病而化疗，导致胃肠道屏障功能降低，感染的早期症状为高热，各种广谱抗生素治疗无效，右下腹剧痛、腹泻，紧接着右下腹出现炎症浸润、肠梗阻、黄疸，为了明确诊断，用探针吸引术提取受累的肝组织，吉姆萨染色和真菌培养显示为毛霉菌感染，行外科切除术并予两性霉素B 1 mg·Kg-1·d-1，连续应用2个月，取得了良好的效果。

3.5 腹腔的真菌感染

腹腔，内衬腹膜，由体壁、横膈膜和盆底围成，其内容纳胃、肝、胆囊、脾脏、胰、肾脏、肠、阑尾、膀胱、泌尿系等其他内脏器官，各个脏器的真菌感染均有可能透过脏器波及腹腔。荚膜组织胞浆菌属于一种双相性真菌，多在某些区域流行，感染者中只有不到1%的人有临床症状，体内存活的荚膜组织胞浆菌可保持一种潜伏状态，只有在身体免疫力低下时才可被重新激活，较少引起腹腔感染，Frank KM等［21］人报道1例网状内皮细胞真菌病合并腹膜后血肿，此患者患有15 a的类风湿关节炎，长期服用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、益赛普、强的松等免疫抑制剂和皮质激素，自述低热、寒战、疲乏无力、恶心呕吐、上腹部腹痛，口服左氧氟沙星，500 mg/d;5 d后，体温升至40℃，伴有头痛，胸片X线检查、血液化学诊断和全血细胞计数正常。几天后因为腹痛腹胀、恶心呕吐、腹泻、发热寒战、黄疸、肝功异常 (丙氨酸转移酶147 U/L，天冬氨酸转移酶291 U/L，碱性磷酸酶455 U/L)，白细胞升高(1.76×104/mm3)，血小板减少 (8.6 ×104/mm3)收治入院，计算机断层扫描、用亚氨基二乙酸的肝胆闪烁扫描术及超声波扫描联合检查发现胆囊壁轻微的弥漫性肥厚，轻微的肝脾肿大及胆周流动性液体，这些诊断基本符合胆囊炎的诊断，暂时没有足够的证据提示胆石症、胆

囊扩张及胆囊脓肿;尿检提示白念珠菌阳性，血液涂片发现酵母菌，治疗予静脉注射米卡芬净，100 mg/24 h，血培养提示荚膜组织胞浆阳性，肝组织标本的真菌染色检查发现许多组织胞浆菌属，但无肉芽肿的表现，针对组织胞浆菌属抗原的定量酶免疫分析法测定出患者血清标本的组织胞浆菌浓度为0.6 ng/mL，这个浓度高于阳性的截断值，却低于校正曲线的最低浓度，这种检验方法在小便中敏感程度最高，但这个患者在小便中却未发现荚膜组织胞浆菌;患者广泛的腹膜后血肿导致腹压持续增大，左肾出现部分节段的梗塞，尽管没有鉴定出腹膜后血肿的特定病因，它还是很可能与弥散性的荚膜组织胞浆菌感染引起的消耗性凝血障碍有关，患者最终因急性肾衰而死亡。

4 消化系统真菌感染的治疗

念珠菌属生物膜的形成是其持续感染的众多因素之一，两性霉素B和米卡芬净仍旧是对抗有生物膜形成的念珠菌属的积极有效的药物，两性霉素B是治疗慢性播散型念珠菌病的基础药物，两性霉素B脂质体可以用来治疗忍受不了两性霉素B的副作用和对两性霉素B耐药的患者;伏立康唑对难治性患者效果良好，可以作为治疗念珠菌病的二线药物，静脉给药时，伏立康唑的规定剂量是4 mg/kg，2次/d，口服剂量是200 mg/次，但是持续口服会产生肝毒性。治疗隐球菌感染时，可用伊曲康唑和泊沙康唑混合使用。治疗丝状真菌的最有效药物是泊沙康唑;而在治疗接合菌时，两性霉素 B功效最强，泊沙康唑次之，伏立康唑最弱［22-24］。

5 结 语

消化系统真菌感染因其高发病率和致残率逐渐引起了人们的广泛关注，某些消化系统真菌感染甚至可以威胁患者生命，因其属于深部真菌病，临床表现不典型，诊断和治疗困难，再加上临床医生对此不太熟悉及一些实验室不具备条件去培养、鉴别真菌，所以由真菌引起的消化系统感染很容易被误诊、漏诊，但随着分子生物学技术的发展及临床的广泛应用，消化系统感染的真菌检出率会明显上升，真菌作为一种潜在的机会致病菌应引起临床和实验室的高度重视。任何消化系统症状伴有不明原因的发热、粒细胞减少、体重减轻，经广谱抗生素治疗4 d以上无效或起初有效，但3～5 d后再出现发热者，在积极寻找病因的同时，应经验性使用抗真菌药。尽管消化系统真菌感染的诊治已取得了很大进展，但仍有许多问题有待解决，如某些感染无统一的诊断标准，抗真菌药物种类少，耐药突出问题，不良反应多等。因此，如何预防深部真菌感染，进一步提高消化系统真菌病的早期诊断率，开发新型高效抗真菌药及合理的综合治疗，仍是今后研究的重点和努力的方向。

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