对我国体外诊断试剂质量管理体系考核中发现问题的统计分析

【作 者】田少雷

国家食品药品监督管理局药品认证管理中心，北京市，100061

0 引言

体外诊断试剂是指可单独使用或与仪器、器具、设备或系统组合使用, 在疾病的预防、诊断、治疗监测、预后观察、健康状态评价以及遗传性疾病的预测过程中，用于对人体样本(各种体液、细胞、组织样本等)进行体外检测的试剂、试剂盒、校准品(物)、质控品(物)等。在1999年至2007年期间，我国体外诊断试剂从监管属性上被分成两大类，分别隶属医疗器械和药品监管。国家食品药品监督管理局于2007年4月19日发布了《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》[1]，自同年6月1日开始，除了国家法定用于血源筛选和采用放射性核素标记的体外诊断试剂外，绝大部分体外诊断试剂，包括原来归药品管理的体外诊断试剂均划归医疗器械管理。由于体外诊断试剂在疾病预防、临床诊断、治疗后疗效评价和不良反应监测等方面发挥着不可替代的作用，因此体外诊断试剂的质量，包括灵敏性、特异性、准确性和稳定性等方面对保障人民群众的安全健康至关重要。而其生产企业质量管理体系的建立和有效运行，则是体外诊断试剂质量的重要保证。为此，国家食品药品监督管理局于2007年4月29日发布了《体外诊断试剂质量管理体系考核实施规定（试行）》[2]（以下简称“《考核规定》”）、《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》[3]（以下简称“《实施细则》”）和《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》[4]（以下简称“《考核标准》”），自发布之日起开始受理并实施对体外诊断试剂申报注册（包括首次注册和重新注册）产品的生产质量管理体系考核（以下简称“体系考核”）。根据《考核规定》的事权划分，三类产品中与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂，与血型、组织配型相关的试剂以及与变态反应、过敏原相关的试剂由国家局药品认证管理中心组织考核，而除此之外的三类和二类试剂由省、自治区、直辖市局组织考核。迄今，《考核规定》已实施近5年，无疑对我国体外诊断试剂生产企业的质量管理体系的建设起到了很好的促进作用。为了对我国体外诊断试剂生产企业质量管理体系现状有一个较为全面和客观的了解，以发现存在的薄弱环节和主要问题，本文对2011年下半年接受国家食品药品监督管理局药品认证管理中心体系考核的49家企业在现场检查中发现的问题进行了统计分析，现报导如下。

1 资料与方法

1.1 资料

2011年7月至12月接受国家局药品认证管理中心组织的质量管理体系考核的49家体外诊断试剂生产企业。企业所属辖区包括北京市、上海市、江苏省、浙江省等8省市(见表1)。这些企业接受体系考核的目的包括首次注册、重新注册或二者兼而有之(见表2)；申请考核产品的类别主要是酶联免疫法、PCR法、胶体金法、荧光分析法及部分其他方法的产品。

表1 企业属地分布情况Tab.1 Zone distribution of inspected enterprises

表2 考核目的分布情况Tab.2 Distribution on inspection aims

1.2 方法

对上述49家企业在接受体系考核现场检查时，发现的问题采用Excel 2007软件进行了统计分析。内容包括(1)被考核企业缺陷项的分布情况；(2) 发现问题在《考核标准》10个部分的分布情况；(3)《考核标准》各部分发现问题涉及检查条款集中程度；(4)《考核标准》各部分的高频次问题涉及条款情况等。

在进行统计时，考虑了以下两点：(1)现行《考核标准》分为十一部分，但考虑到第十一部分，即“附录A、净化车间环境与控制要求”，实际上是第二部分“设施、设备与生产环境控制”的延伸条款，在统计处理时将该部分并入后者统计；(2)《考核标准》中累计考核条款156项，其中重点条款39项，一般条款117项，在计算累计百分率时以此作为基数计算，但考虑到各被考核企业在现场检查时的适用条款数量不尽相同，因此其缺陷率以实际适用条款数作为基数计算。

2 结果

2.1 缺陷项在被考核企业中的分布情况

对49家企业体系考核现场检查发现问题条款(缺陷项)占总检查条款数的百分率(缺陷率)的统计情况和缺陷率的分布情况分别见表3和表4。

2.2 发现问题在《考核标准》各部分的分布

对49家企业发现问题在《考核标准》各部分分布情况的统计分析结果列于表5。

2.3《考核标准》各部分发现的高频次问题

对《考核标准》各部分发现的高频次问题（出现频率大于10%）涉及条款的统计结果列于表6。

3 讨论

3.1 质量管理体系的整体状况

从表3、表4数据可得出两点结论：(1)我国质量管理体系较为健全和完善的体外诊断试剂企业占了较大比例。从缺陷率的分布情况看，被考核企业中总缺陷率小于10%的企业占被考核企业数67%，小于15%的企业占88%，而大于15%的企业数仅占12%，说明经过近年来企业的努力和体系考核工作的实施，我国体外诊断试剂企业质量管理体系的总体水平有较大的提升；(2)不同企业质量管理水平差距较大。从考核企业在缺陷率均值两边的分布情况看，缺陷率大于均值（8.1%）的企业占38.8%，而小于均值的企业占61.2%。二者明显偏离正态分布，说明质量管理体系较弱的少数企业存在较多的问题。而且，最好与最差的企业相比，后者的总缺陷率比前者高出近10倍，即使考虑到不同检查组检查水平的差异，仍表明强弱企业的两级分化情况严重。实际情况也的确如此，后者是新建企业，质量管理体系尚不健全，而前者建厂较早且经过多次体现考核考核后的整改，质量管理体系已达到了很好的提高。

表3 企业缺陷率统计Tab.3 Statistics of defect rates

表4 企业缺陷率分布Tab.4 Distribution of defect rates

表5 发现问题在《考核标准》各部分的分布情况Tab.5 Distribution of fi ndings related to ten parts of Inspection standards

3.2 质量管理体系考核标准的合理性

从体系考核结果看，考核结论为一次通过的占81.6%，而整改后复核通过和不通过的分别占16.3%和2%，该数据表明一次通过率明显较高。根据现行《考核标准》，对未被发现重点缺陷的企业，只有在其一般缺陷率超过25%时考核结果才为“整改后复核”，一般缺陷率超过47%时考核结果才为“不通过”。而本研究的数据表明，在49家企业中出现这两种情况的几率为0。而且，由于检查组在现场检查中又不同程度地存在轻易不敢碰重点项的倾向性，这样就使得现行判定标准显得较为宽松，直接影响到通过体系考核来淘汰掉低水平的企业。国家食品药品监督管理局2009年12月发布的《医疗器械生产质量管理规范》，无菌和植入性医疗器械的检查标准均已将相应的判定标准调低到10%。因此，也非常有必要尽快修订体外诊断试剂体系考核标准。根据表4中企业缺陷率的分布情况，如将无严重缺陷项时的一般缺陷率小于15%作为通过的标准较为适宜。

3.3 质量管理体系中的薄弱环节

根据《实施细则》，体外诊断试剂质量管理体系的10个环节分别对应《考核标准》的10个部分。在对其中的薄弱环节进行分析时，由于各部分条款的权重大相径庭，如果仅比较各部分发现问题占全部问题数的算术百分率是很不科学的，因此需要进行加权处理。从表5可以看出，各部分发现问题数在全部问题中的百分比经加权处理后从大到小依次为文件与记录控制、设计控制与过程验证、生产过程控制、检验与质量控制、设施、设备与生产环境控制（含附件A）、产品销售与客户服务、组织结构、人员与质量管理职责、采购控制、不合格品控制、纠正与预防措施和不良事件与质量事故报告。该结果与该部分每条问题出现的平均频次的统计结果相一致，二者均反映了我国现行体外诊断试剂生产企业质量管理体系各环节的薄弱程度，即目前我国体外诊断试剂质量管理体系存在问题最多或者说最为薄弱的环节是文件与记录控制，其次为设计控制与过程验证、生产过程控制、检验与质量控制、设施设备与生产环境控制部分。刘歆[6]等人报道体外诊断试剂企业在质量管理体系方面存在轻设计重生产和检测、轻过程控制重检测结果和轻文件记录重操作等问题，与我们的结论较为吻合。

该问题必须引起国内该行业的足够重视。众所周知，文件和记录控制应当是整个质量管理体系的核心部分。质量管理体系文件（包括质量目标和方针、质量手册、程序、作业指导书（规范）、标准和记录文件等）是质量管理体系各项工作实施的依据和证据，也是检查员进行现场检查的主要依据。记录是一种特殊的文件，其特殊性表现在记录文件往往是预先制订的正式表格，一旦填写完毕就转变为记录的范畴，既起到提供所完成活动的证据作用，也是分析查找质量问题原因的主要依据。因此，文件和记录虽属于质量管理体系的“软件”，却往往起着“龙骨”的关键作用，对文件与记录的不重视必然会影响到质量管理体系的各主要环节的正常运行。而设计控制、生产控制、检验控制等环节发现较多的问题也往往体现在相应管理文件的不规范、执行不严格和记录不健全上，从而构成了质量管理体系的最大问题。

3.4 质量管理体系中需要全面监控的环节

在《考核标准》的10个部分中，每个部分发现问题涉及检查条款占该部分条款总数的比例，反映了相应部分发生问题的集中程度，比值越小，表明该部分问题条款分布越集中，反之亦然。从表5可以看出，第(3)、第(8)部分发现问题涉及到二者的全部条款；而第(1)、第(2)、第(4)、第(5)、第(6)、第(7)部分涉及到这些部分2/3以上的条款；第(9)和第(10)部分仅涉及1/2的条款。

以上结果提示，在对体外诊断试剂企业进行现场检查时，针对《考核标准》各部分的检查策略和方法应有所不同。在对文件与记录控制、产品销售与客户服务、设计控制与过程验证、生产过程控制、采购控制和组织结构、人员与质量管理职责等部分检查时，宜采用全面检查的策略和方法，以免遗漏重要缺陷，而对其余部分的检查则宜采用有所侧重的策略，以提高检查效率。

3.5 质量管理体系各环节的重点监控条款和易发问题

从表6可见，《考核标准》各部分发现的高频次问题（发现频率＞10%）涉及的检查条款数最多的是第二部分（包括附录A），其次是第六、第七部分，再次为第一、三、四部分。这些问题高发条款构成了影响产品质量的主要风险点，应当是体外诊断试剂生产企业在质量管理体系完善和整改方面必须重点关注的内容，也应当是各级监管部门在以后的体系考核或日常监督中应当重点关注的条款。

体系考核发现的高频次问题，分述在下。

(1) 在人员、组织结构与管理职责方面：相关部门和人员的质量管理职责不明确，企业最高管理者和管理者代表对医疗器械相关法规和相关标准不熟悉，对生产和检验人员的岗前专门培训不足，对《实施细则》培训不到位等。

(2) 在设施、设备与生产环境控制方面：生产、研发和检验区域不独立，仓储区管理混乱，对物料的名称、批号、有效期和检验状态等标识不清晰，缺乏通风和防虫，防鼠设施，对生产设备有效性验证不够；对有特殊要求的仪器的放置和维护不符合要求；洁净区未配置有效的空气消毒装置；洁净区内卫生工具和人员的工作服不符合要求；洁净区内安装的水池、地漏对物料存在污染风险；未对进入洁净区的人员进行控制；对洁净区的定期消毒执行不严格；未对洁净区环境监测的频次进行验证等。

(3) 在文件与记录控制方面：企业建立的质量管理体系文件操作性差；企业建立的文件管理制度内容缺失，执行不严格；在工作现场放置的文件为非受控版本或未放置相应的操作规程或作业指导书；记录文件缺失，填写内容不全，缺乏可追溯性。

表6 各部分高频次问题涉及《考核标准》的条款Tab.6 Articles related to high frequent fi ndings involving in Inspection standards

(4) 在设计控制与验证方面：未根据本企业产品的实际情况对产品及产品生产和使用过程中的风险进行有效分析和控制；验证工作存在较多的漏洞等。

(5) 在采购控制方面：未对列入《合格供方名录》中的供方进行定期评估或评估流于形式；与合格供方签署的合同或协议对物料的质量和稳定性要求不清晰；不同性状和存储要求的物料未严格分类存放等。

(6) 在生产过程控制方面：未明确生产、检验设备的适用范围和技术要求；生产和检验设备的维修、保养和验证制度不健全或执行不严格；制定的生产环境、设备和器具的清洁规程存在问题或不能严格执行；不能按规定的周期和项目对生产环境，特别是洁净环境进行监测或监测记录不完善；物料平衡方面存在较多的问题；在不同品种同时生产时有效隔离不够，存在相互混淆和污染的风险；在一种产品生产结束后未按照要求进行清场；未对诊断试剂的内包装材料进行验证等。

(7) 在检验与质量控制方面：企业未明确规定在搬运、维护期间对检测设备的防护要求，或防护规程的适用范围没有覆盖所有的检测设备；检验设备投入使用前未根据需要进行校准；当发现检测设备不符合要求时，未对此前检测结果的有效性进行评估并采取纠正措施；校准品和质控品的台账及其使用记录中缺乏来源、效期、主要技术指标、保存状态等信息；留样品台帐不健全，留样记录信息不完整，缺少效期、检验日期、检验人和检验结果等必要信息；留样观察规程中缺乏对留样结果进行汇总、分析及归档的规定；留样记录的可追溯性差；定期内审工作不到位等。

(8) 在销售与客户服务控制方面：未指定负责调查、接收、评价和处理顾客反馈意见的部门；对用户的反馈信息不能及时通报相关部门并采取必要的纠正和预防措施。

(9) 在不合格品控制方面：对不合格品的评审未进行规定或不能很好地执行规定；对不合格品的原因分析不够或未采取相应的纠正和预防措施等。

4 结语

本文研究结果表明：我国体外诊断试剂质量管理体系考核实施以来，体外诊断试剂生产企业质量管理体系整体水平有较大的提升，但不同企业的发展水平很不均衡。现行质量管理体系的考核标准已与现行企业的实际状况和监管要求不相适应，需要尽快修订。我国现行质量管理体系存在的主要薄弱环节是文件和记录控制、设计控制和验证、生产过程控制、检验与质量控制等，这些环节应当作为我国体外诊断试剂企业对质量管理体系进行完善和监管部门实施监管的重点环节。监管部门在质量管理体系考核和日常监督时，应根据质量管理体系各部分的薄弱程度和问题发生的频率，在检查重点、策略和方法上有所区别，以提高监管效率。企业在今后的质量管理体系完善中也应当重点关注那些易发性、多发性问题，以真正控制和避免产品的质量风险，保证体外诊断试剂产品的质量。

[1] 国家食品药品监督管理局. 体外诊断试剂注册管理办法（试行）[R]. 2007

[2] 国家食品药品监督管理局. 体外诊断试剂质量管理体系考核实施规定（试行）[R]. 2007

[3] 国家食品药品监督管理局. 体外诊断试剂生产实施细则（试行）[R]. 2007

[4] 国家食品药品监督管理局. 体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）[R]. 2007

[5] 薛玲, 林华, 于泳. 体外诊断试剂产品的管理及分类[J]. 首都医药, 2008(5): 5-6.

[6] 刘歆, 徐凤玲, 岳伟. 上海市体外诊断试剂生产企业十年发展及监管情况回顾[J]. 中国医疗器械杂志, 2011, 35(2): 126-127.