一次性使用无菌注射器上市后质量现状分析与思考

【作 者】李静莉，杨婉娟，郝擎，纪元，朱碧君

1 中国食品药品检定研究院，北京市，100050

2 黑龙江省食品药品检验检测所，哈尔滨市，150001

3 江西省医疗器械检测中心，南昌市，330029

一次性使用无菌注射器是临床上使用量大面广，属于Ⅲ类高风险医疗器械，是一种临床上主要用于皮内、皮下、肌肉、静脉注射及抽取药液等方面的注射穿刺器械。它是一种结构简单、技术含量低、附加值低的传统医用耗材，其产品的技术和生产工艺已较为成熟、稳定。我国已成为全球一次性使用无菌注射器具的最主要生产国，并且随着我国一次性使用无菌注射器具产品质量的提高，出口呈上升趋势。目前，国内年产量约160亿只，年产值约50亿元。

为全面、科学和客观地评价这类产品质量状况，2010年国家食品药品监督管理局确定了一次性使用无菌注射器具为重点抽验评价产品。负责抽验计划工作的实施部门，通过在不同级别医疗机构采用分散抽样方式，保证样品的代表性和覆盖面；采用法定标准和探索性研究方法检验，客观评价产品质量；经过国家级、省级医疗器械检验机构共同参与检验，发挥了各类检测机构优势，为科学合理地评价一次性使用无菌注射器质量状况奠定了基础。

1 基本信息

截至2009年底，根据医疗器械产品注册数据库信息，国内一次性使用无菌注射器生产企业分布在25个省（区、直辖市），共有178家生产企业，190个产品注册证。在江苏、浙江、山东、江西、上海、广东等省生产企业共有108家，占企业总数的60.7%。进口一次性使用无菌注射器具主要是菲律宾、韩国、美国、日本、西班牙、德国和新加波7个国家的8家生产企业，共14个注册品种。

2 抽样情况分析

采用分散抽样方式，组织全国各省食品药品监督管理局对辖区内所有生产企业抽样。抽样产品为1 ml和5 ml的一次性使用无菌注射器各1批。在一级、二级、三级、专科医院和社区诊所、县以下乡镇村卫生院按等比例抽样，要求尽量覆盖省会城市、中等城市、县以下乡镇村卫生院。且每省抽取同一生产企业的同一规格产品应避免重复；每个省抽样不超过50批。上述举措保证了样品的代表性和覆盖面。在全国26个省（区、直辖市）共抽验涉及166家生产企业的1034批次产品。

3 检验结果分析

3.1 按照法定方法检验结果分析

对1034批次产品，检验其主要性能，结果合格1018批次，不合格16批次，合格率98.5%。不合格样品主要来源于使用单位。主要不合格项目为易氧化物、注射针连接牢固度、外圆锥接头尺寸。分离力和器身密合性。其中，易氧化物不合格数占总不合格数的56.3%。

3.2 探索性研究结果分析

在完成按标准检验的同时，承检单位结合各自技术特点和优势，对涉及一次性使用无菌注射器质量安全的指标及相关质量标准进行评价，对原料、配方、生产工艺中可能产生的危害物质、可能对人体产生的不良反应等进行综合分析。同时围绕标准的可控性、产品的安全性和多项探索性研究等重点项目开展了细胞毒性、易氧化物、微粒污染、重量等4个项目进行考察；并对产品的原料开展包括：红外光谱分析、抗氧剂的含量、紫外吸光度、可萃取金属离子和密度及炽灼残渣的相关性研究与分析等5大方面的探索性研究。得出的初步结果是：如果注射器生产工艺和原料存在问题，可能会引起微粒污染、易氧化物出厂检验不合格、细胞毒性级别较高的安全隐患，重量轻的产品可能更易引起一些质量问题的情况。

3.2.1 细胞毒性试验

细胞毒性试验是一类在离体状态下模拟生物体生长环境，检测医疗器械和材料与机体组织接触后的体外生物学反应试验，是医疗器械生物学评价体系中最重要的检测指标之一。通过体外细胞培养技术，可检测细胞生长抑制、功能改变、溶解、死亡或其它毒性反应。为考察一次性使用无菌注射器的生物安全性，我国8个医疗器械检测机构对133家生产企业的328批样品，分别采用GB/T14233.2-2005和ISO10993.5-2009标准检验方法对样品的体外细胞毒性作用进行评价，根据细胞相对增殖率对细胞毒性进行分级判定（分为0、1、2、3、4级），分别采用GB与ISO二种标准规定的方法，对328批受检样品进行细胞毒性反应检测，得出不同细胞毒性级别占总检验批数的比例如表1所示。

表1 不同级别细胞毒性占总检验批数比例（%）Tab.1 The proportion of different levels of cytotoxicity in total inspection batches (%)

依据GB/T14233.2-2005检验医疗器械时，一般认为可接受的细胞毒性反应为不大于2级。按此判定原则结果：按GB方法，细胞毒性大于2级的批次为68批，占受检批次的20.7%；按ISO方法，细胞毒性大于2级的批次为9批，占受检批次的7.8%，结果见表2。

表2 不同规格产品用2种方法检验结果占总检验批数的比例（%）Tab.2 The proportion of different format product testing result in total inspection batches by two methods (%)

3.2.1.1 细胞毒性来源分析

一次性无菌注射器的主要原材料有注射针—奥氏体不锈钢（GB18457-2001）、注射器（注射器外套—聚丙烯、芯杆—聚丙烯或聚乙烯、活塞—天然橡胶、润滑剂—聚二甲基硅氧烷）。从部分检测机构对注射针和注射器的分别进行的细胞毒性试验结果看，注射器应为细胞毒性的主要来源，而活塞由于成分复杂（国内产品绝大部分为天然橡胶，是由多种不同分子量的聚异戊二烯的混合体及少量的蛋白质、脂肪酸、糖分、灰分等组成），最易引起细胞毒性。根据带硅油和去硅油的注射器细胞毒性反应无显著性差异，表明注射器内硅油对细胞没有明显毒性作用

3.2.2 易氧化物结果

一次性使用无菌注射器产品质量标准中易氧化物指标主要检查生产所用原材料及注塑过程中所产生过氧化物质，易氧化物过高的材料（原料为塑料、橡胶）与pH较高的药液接触时，易氧化物将逐渐析出，与有些药液发生反应，使药液产生变色现象，若遇光、高温、高湿情况，变色会加快。随之有可能派生出对人体有害的物质，影响药效和人身安全。按照GB标准中易氧化物的测定方法，各检测单位对16个地区抽样的71家生产企业，250批次样品，分别在不同的时间进行了测定及分析比较。结果：大部分样品的易氧化物检测结果随着检测时间的推移普遍呈下降趋势，因此注射器的易氧化物检测结果不具有重现性，注射器样品由于生产工艺、配方和灭菌过程差异，可能会形成一些不稳定化合物。

3.2.3 微粒污染

注射液中不溶性微粒的污染，对人体的危害甚多，微粒进入血管，可引起栓塞、血小板减少、变态反应，甚至引起肝、肾损害。输液器具及注射器具的污染，是临床上微粒污染的主要来源之一。注射器在生产过程中亦会加入润滑剂硅油等，而这些润滑剂可形成不溶性微粒，造成注射器溶出液检出大量微粒。对58家生产企业共169批样品，分别采用GB8368-2005和《中华人民共和国药典》(2010年版)标准检验方法进行微粒污染检查，其中1 ml注射器57批，不合格的有45批次，占78.9%。

3.2.4 重量差异

为评价注射器重量与产品质量和价格之间的关系，通过对118家生产企业609批样品分别进行重量测定。发现最轻产品为最重产品的48.2%（1 ml注射器）和63.3%（5 ml注射器），按成本计算最轻的可能用料少近50%。按照法定标准检验其主要性能可能合格，但实际通过探索性研究发现芯杆和胶塞以及其它性能可能存在质量问题，实验结果也可初步判定，重量轻的产品更容易存在质量问题。但过重的产品（一般器身差异不大，芯杆差异较大）也不能保证产品安全。这就需要进一步研究，是否存在企业使用废料生产的现象。有必要研究新方法或快检方法打击非法市场竞争，保证产品质量。

3.2.5 原料等其他项目考察

对原料检测虽然应用红外光谱分析，确认了器身材料主要为聚丙烯，但在密度及炽灼残渣检查发现，少数厂家产品密度较大，炽灼残渣也较大，这说明在原材料中添加有密度较大的化合物。在对抗氧剂的含量、紫外吸收度、可萃取金属离子、密度及炽灼残渣的相关性研究，硅油含量、环氧乙烷残留量、包装标识、规格和型号标记，注射器外观、注射针角度等项目进行考察中，部分产品均存在不规范情况。

通过对考察项目结果分析，可以帮助我们进一步研究合格产品存在的潜在风险，这不仅为企业提供预警信息，更为监管部门加强监管提供参考。

4 有关建议

4.1 生产企业

由于一次性使用无菌注射器生产企业的材质选择，过滤精度，生产规范等差异很大，产品档次不一。有的生产企业对生产过程控制不严，生产环境不能始终保证达到生产一次性无菌产品要求，部分采购的配件没有严格把好质量关等导致不合格产品出现。生产企业必须严把原材料的质量关，加强对供货方的技术要求和质量管理，确保最终产品质量达到预期要求。加强对一次性使用无菌注射器生产过程的监管，如生产过程控制、废料的处理、模具清洗、净化设备的检测及维护保养，从源头进行全过程控制。建议开发、推广预防重复使用特性、防针刺伤特性等功能的安全注射器，不仅能使产品升级，给市场提供更安全有效的产品，还可以防止一次性使用无菌注射器具在使用、回收处理等环节上存在交叉污染。

4.2 监督管理

加强和规范医疗器械注册管理，加强生产体系考核和检查。不定期开展监督抽验，规范生产、经营和使用行为，确保公众用械安全。

4.3 检验、标准

应制定一次性注射器、一次性使用无菌注射针新标准的检验操作规程，必要时可开展仪器的参数比对实验，以确保检验数据的准确，避免仪器设备性能差异造成检测结果的偏差。

可以参照国际标准执行情况，适当增加能确保产品全过程管理的质量控制指标。如：避免硅化液对检测结果的影响，建议参照中国药典仲裁法显微计数法，在标准中增加微粒污染检测；为了提高聚丙烯注塑质量，建议在标准中增加红外光谱的检测，研究并建立注射器材料的标准图谱库；对于细胞毒性试验，针对某类产品进行检验时，需要有统一而详尽的检测方法及判定原则，尽量减少因方法不统一而导致的差异性；针座颜色的色标，不同生产厂家差别很大，橙色像黄色、蓝色与深蓝不分、黑色与浅黑色不分，在检验过程中没有统一的标准尺度，建议注射器具给出标准色标；建议对产品包装加以规范，采用纸塑包装，批号和失效期要完整、清晰，同时增加针管长度、管壁类型、斜面角度等信息，以方便客户及第三方检测机构选择及判断；加强无菌外包装验证工作，一次性注射器如果包装不严、长时间暴露后使用，隐裂、松口，PVC袋漏气，可导致药物受污染。应予以高度重视，无菌外包装验证工作，并逐步臻于完善。

5 结论

通过科学设计，合理制定全国医疗器械监督抽验方案，可以全面评价产品质量现状。这种抽验模式的尝试，加强了抽样的靶向性和针对性，可以实现以最小的抽验成本，达到抽验的最大效能。特别是通过开展探索性研究检验，更深层面的了解和评价产品真实质量状态，为企业预警和监管部门加强监管都提供了非常有益的技术数据。这种抽验评价方式不仅发挥和提高了检验单位的技术科研水平，分析结果也为行政主管部门提供了技术支持。坚持监督、检验相结合，法定标准和探索性研究相结合，严格医疗器械抽验程序，通过监督检验，规范生产和经营使用行为，才能促进提高产品质量，保证公众用械安全有效。

[1] 关于印发2010年国家医疗器械抽验工作计划的通知[R]. 国食药监稽[2010]97号

[2] 关于印发2010年国家医疗器械抽验工作实施方案的通知[R]. 食药监稽函[2010]129号

[3] 黄勇, 李子堃, 孙磊. 云南省一次性使用无菌注射器质量监督抽验情况分析[J]. 医学信息(上旬刊), 2011, 24(8): 5023-5024.

[4] 石影儿. 一次性使用输液(血)器一次性使用无菌注射器的质量控制[J]. 广州医药, 2001, 32(5): 34-35.