国产影像型超声诊断设备首次注册申报中的临床试验要求

【作 者】郭兆君，曹国芳，陶侃

1 国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100044

2 上海市医疗器械检测所，上海市，201318

0 引言

在国产影像型超声诊断设备首次注册时，是否需要进行临床试验，如何进行临床试验，一直是比较有争议的话题。根据国家食品药品监督管理局（以下简称国药局）发布的医疗器械分类目录[1]6823子目录，大部分影像型超声诊断设备目前按Ⅲ类管理，由国药局负责注册审批工作。国药局2010年7月发布了《影像型超声诊断设备（第三类）产品注册技术审查指导原则》[2]（以下简称指导原则），其中对于临床试验有明确的要求。本文对指导原则中临床试验要求进行解析，旨在帮助相关人员对指导原则思路及内容的理解，希望对影像类超声设备注册申请及审评/审批相关人员的工作有所帮助。

1 超声诊断设备的注册申请是否需要进行临床试验

指导原则编写项目启动初期，对于是否需要进行临床试验有很大的争议。认为不需要进行临床试验的，多为注册人员及工程人员，而认为需要进行临床试验的，多为临床医生。

认为不需要进行临床试验的注册人员，其主要依据是美国、欧盟等国家对该类产品的注册要求。在美国，普通影像型超声诊断设备管理类别为Ⅱ类[3]，进入美国市场的途径为510（k），即上市前通告，意在证明该产品与已合法上市的产品实质性等同[4]。FDA于2008年发布的《制造商申请超声诊断系统和探头上市许可指南（Information for Manufacturers Seeking Marketing Clearance Diagnostic Ultrasound Systems and Transducers ）》[4]，并没有要求上市申请时进行临床试验。普通影像型超声诊断设备进入欧盟和日本市场，也不需要进行临床试验。北美放射学会所要求的资料中有一部分涉及临床使用情况，是由有资质的医生对产品的图像质量等内容进行评价，通常例数很少（几例或十几例）。这种评价方式，从理论上讲是可行的，因为有足够经验的医生，确实通过简单地试用就可以很好地评价图像质量。但此方法在我国的推广存在致命的问题，就是没有配套的医生资质认证。在欧盟的上市申请中有使用体模代替受试者的方式，使用已上市的同类产品和申请上市产品分别对特定的体模进行检查，对影像进行评价。评价的人员为医学超声诊断师。此方法在国内实施的困难在于评价人员的资质认定和相关体模的推广。

认为不需要临床试验的工程人员则认为，用工程的手段可以评价图像质量，不需要进行临床评价。而笔者在经过多方调研之后，并没有找到国际上通用的或公认的工程评价方法。实际上各超声诊断设备生产商在产品研发的阶段，最终也都需要临床医生对图像质量进行评价，仅靠工程的手段，很难有效地评价图像质量。

认为需要临床试验的临床医生反映：存在一些超声诊断设备，在对体模成像时，图像非常清晰；但用于临床，图像却很模糊。鉴于缺少配套的临床医生资质认证，并且没有有效地工程评价手段，所以在产品首次注册时取消临床试验是不合理的。

2 什么情况下需要进行临床试验

是否所有首次注册的该类产品都需要进行临床试验呢？对于这个问题的讨论，其结论是非常一致的：不是所有的首次注册都需要进行临床试验。根据《医疗器械注册管理办法》附录12[5]的精神，对于已在国内上市过同类产品的企业，新产品的注册申请，可减免临床试验，这与美国FDA的510(k)思路是类似的。

那么，什么是同类产品呢？《医疗器械注册管理办法》附录12[5]中的定义比较笼统，指导原则附录II的第一条对于影像型超声诊断设备同类产品的定义有详细的描述。思路是以探头为单位，对比两个方面的内容：一是对比探头的物理参数；二是对比探头连接主机所实现的性能指标及功能。当探头的差异在指导原则附录II一（二）1所述的8项内容的范围内，并且配合主机使用时满足指导原则附录II一（二）2所述的4项条件时，可认为是同类产品[2]。

如已有同类产品在中国获准上市，则该产品在进行申报时可减免临床试验。

除了同类产品的要求，指导原则中还有几个内容需要注意：(1) 用于对比的产品没有发生与产品相关的严重不良事件；(2) 用于对比的产品与申请减免临床试验的产品应该是同一生产者的设备[2]。这里的“生产者”指的是医疗器械注册证书上的生产企业[5]。

指导原则附录II一（二）最后的注2还规定，对于部分满足减免的情况，可部分减免临床试验[2]。即如果本次申报部分的探头/功能满足减免临床试验的条件，则这部分探头/功能可减免临床试验。

3 如何进行临床试验

对于不能减免临床试验的情况，首次注册需要进行临床试验。

进行临床试验时，通常面临的几个问题是：是否需要设置对照组，做多少例，评价指标以及验收标准是什么。指导原则中对于这些问题都有详细的解答。

3.1 是否需要设置对照组

注册申请的临床试验是为了证明产品是否“及格”。及格线的划定就需要一个金标准，由于图像质量并没有一个公认的金标准，所以需要设置对照组，即用已获准上市的产品作为金标准。只要证明本次申报产品不比已获准上市产品差（非劣效），即可认为是“及格”的。

体表探头使用自身对照，即同一患者使用试验机检查一遍，再使用对照机检查一遍，对比结果。考虑到伦理，建议腔内和术中探头使用平行对照，即试验机和对照机检查的患者不同。

3.2 做多少例的问题

指导原则附录II三（四）及附录III四中对于例数有明确的统计学计算方法，以同类探头（凸阵、线阵等）的同一应用部位（腹部、浅表小器官等）作为统计的单位，给出了不同“探头预期图像总体一致率”假设下总例数的计算方法。例数在同类探头中平均分配，考虑到如果用于同一部位的同类探头太多，每个探头例数太少，不足以说明问题，规定同类探头同一个应用部位不得少于30例[2]。

3.3 评价标准是什么

根据不同的临床应用，规定了不同的试验部位。腹部应用（包括经腹壁的妇产科检查）评价部位为肝、胆、胰、肾；妇科应用的评价部位为子宫；心脏应用的评价部位为心脏；外周血管应用的评价部位为颈动脉；浅表及小器官应用的评价部位为甲状腺；其他应用的评价部位以实际应用为准[2]。

对于每个试验部位，给出了详细的评价内容，包括二维超声声像图、多普勒超声频谱图及彩色多普勒超声血流图像的评价。每种图像又给出了详细的评价项目，每个项目有“优”、“良”和“差”三个选项，由进行试验的临床医生对每个受试者的每个项目进行打分[2]。

一例受试者每个临床应用的每个子项目，有一个或多于一个为“差”时，该例受试者该临床应用部位试验结果为“差”，否则为“优或良”。试验机和对照机同时为“优良”或同时为“差”时，则此例结果为“一致”，否则为“不一致”。“一致”所占的比例为“一致率”[2]。

例如，腹部应用的试验中，某受试者使用试验机进行检查，指导原则附录II三（三）3（1）中所有项目有一个或多于一个为“差”，则该例试验机的试验结果为“差”。若同一受试者使用对照机进行检查，结果也为“差”，则这例的结果为“一致”。例如，若80例试验中，有75例为“一致”，则腹部应用试验一致率为93.75%（75/80）。

自身对照的主要评价指标为图像优良性的一致率，次要评价指标为图像优良率及机器使用安全性、稳定性[2]。

平行对照的主要评价指标为“图像优良率”。即“优良”所占的比例[2]。例如，经阴道的妇科应用的试验中，某受试者使用试验机进行检查，指导原则附录III三（三）1中所有项目有一个或多于一个为“差”，则该例试验机的试验结果为“差”。若试验机进行检查的61例受试者中有5例为差，则腹部应用试验中试验机的优良率为91.8%（56/61）。

3.4 验收标准是什么

(1) 自身对照试验 当图像一致率的95%可信区间下限大于85%(即超过临床认可的一致率目标值)，则认为试验机与对照机对于该应用部位的效果是相当的。若当试验机图像一致率的95%可信区间下限不大于(小于或等于)85%时，试验机的图像优良率不低于(大于或等于)对照机，也认为结果是可接受的[2]。

(2) 平行对照试验 计算试验机与对照机优良率的差值及差值的95%可信区间，如果优良率差值95%可信区间的下限大于-10%，即达到预先指明的非劣效界值，则可认为试验机的检测能力与对照机相当[2]。

在临床试验过程中不得出现严重的不良事件和严重稳定性问题[2]。

3.5 其他内容

指导原则附录II和附录III还规定了对照机应满足的条件，入选受试者要求，临床试验报告要求及统计分析报告要求等内容[2]。

对于减免临床试验的情况，还规定了需要提交的文件要求[2]。

4 指导原则的实施情况

指导原则发布以来，实施还是比较顺利的。但是存在一些比较常见的问题：

4.1 对评价指标的理解有误

有时候，所提交临床报告中给出的统计结果不清晰，给出很多无关的信息，真正应该展示的结果反而没有包含。主要是对评价指标中的“一致率”和“优良率”理解有误。容易出现的错误理解是将某个应用部位的每个项目分项统计。例如“腹部”分别给出肝、胆、胰、肾的“优良”或“差”的情况，这样是不够的，应该给出“腹部”的“优良”或“差”。

4.2 例数的分布理解不清

对统计学计算出的例数的理解容易出现偏差。指导原则中计算的例数是同一类探头同一个应用部位下的例数，而不是一个探头的例数。另外，应注意例数应该同时满足2个要求：一是总例数计算结果满足统计学要求；二是每个探头的每个应用部位不少于30例。还有，例数应在两家临床机构均匀分布。

还应注意，“例数”并不是“受试者人数”。举例子说，如果“腹部”需要做80例，“浅表小器官”需要做80例，在患者知情同意的情况下，可以每位受试者既做腹部试验，又做浅表小器官试验，这样受试者人数就是80人，而不是160（80+80）人。

4.3 对照机选择的问题

因为实验设计时，例数计算的结果在两家医院均匀分布[2]，所以两家医院的方案应完全一致，结果才具有统计学意义。而对照机选择是临床方案的一部分，所以两家试验机构的对照型号应该保持一致，包括主机型号和探头型号。

4.4 对部位的理解有误

对部位的理解主要有两个问题：

一是“腹部”与“经腹壁妇产科”的关系。腹部应用是可以涵盖经腹壁妇产科的应用[2]，即进行了腹部应用试验，就不需要进行经腹壁的妇产科应用试验。

二是“浅表小器官”并不包含“眼部”。眼部是比较特殊的器官，比较脆弱，而且对分辨率的要求比较高，所以“眼部”应单独进行临床试验。

5 结语

影像型超声诊断设备注册申报是否需要进行临床试验，一直是颇有争议的话题。目前国家局器械审评中心对于国产III类影像型超声诊断设备的临床要求，主要是参照《影像型超声诊断设备（第三类）产品注册技术审查指导原则》中临床试验的要求。对于可以豁免临床试验的情况，要求提交相关的文件，对于不能豁免的情况，给出了详细的临床试验要求。

如果能够解决相关的医生资质认定的问题，或者能够找到可以全面评价图像质量的工程方法，可能可以简化临床试验的要求。

[1] 国家食品药品监督管理局, 关于印发《医疗器械分类目录》的通知[R].国药监械[2002]302号, 2002-08-28.

[2] 国家食品药品监督管理局, 关于发布植入式心脏起搏器等三个医疗器械产品注册技术审查指导原则的通知[R]. 食药监办械函[2010]279号, 2010-07-22.

[3] Title 21 Code of Federal Regulations (CFR) Part 892

[4] FDA《Information for Manufacturers Seeking Marketing Clearance of Diagnostic Ultrasound Systems and Transducers》[R].FDA, 2008-09-09.

[5]《医疗器械注册管理办法》(局令第16号)[R]. 2004-08-09.