兽药制剂新工艺开发过程中相关问题的探讨

曾育聪，舒绪刚，崔志英，许 祥

(1.广州天科动物保健品有限公司研发中心，广州 510800;2.仲恺农业工程学院，广州 510225)

随着兽药GMP、GSP的全面推广和实施，我国在兽药的生产、流通、销售等环节相继建立了强制性标准，这对兽药市场的长期健康发展将起到有力的促进作用。曾经假药、劣药横行的时代一去不复返，价格战这把“利剑”也随着养殖户对兽药产品认识的提高而变得越来越钝挫，可以预见，兽药市场的竞争将逐渐向产品品质、服务等非价格因素集中。因此，不管是兽药生产企业或是经销商，都必须紧紧抓住这个核心，只有这样，才能在激烈的市场竞争中获得生存。

市场竞争促使企业不断地进行产品的技术开发及更新，这一点，在近几年的国内兽药市场表现尤为明显。采用肠溶型包衣[1]、纳米脂质体包埋[2]、微囊化包埋[3]、固体分散体[4]等新技术以达到缓释控释或靶向给药的制剂工艺都得到了广泛研究[5]。笔者在猪场的调研中发现，替米考星、恩诺沙星等治疗效果显著，但因苦味明显而影响拌料喂饲的抗生素，采用包埋处理以掩蔽苦味的产品由于直观的使用效果，从而更受养殖户的青睐。新技术的引进为兽药产品的研究开发开创了新的道路，运用得当能有效地提升产品的技术含量，增加产品的附加值;但同时，新技术的使用，特别是各种新材料的使用，也对传统的兽药生产、质量控制提出新的要求。本文就自身在产品开发中遇到的问题总结分析，以期为我国兽药产品制剂新工艺的研究提供参考。

1 安全性

安全性涉及两个方面:一个是生产的安全性，一个是产品的安全性。传统的兽药主要以粉剂、预混剂为主，大多只是原料药与适当稀释剂或是载体的简单混合，对生产环境及生产人员的安全保障并无过多要求;采用新工艺进行生产，有机溶剂通常是必不可少的。例如，采用肠溶型包衣工艺进行生产，由于包衣液通常以乙醇作为溶剂，生产过程中存在乙醇的挥发，及时将生产车间环境中的乙醇排出成为一个必须保障的环节。更有甚者有些企业使用到二氯甲烷、丙酮等二类、三类溶剂。在此种情况下，对生产人员的安全性保障也提出了更高的要求。

为达到一些难溶性原辅料的溶解、混合及实现制剂工艺的目的，有机溶剂起到不可替代的作用。但是，有机溶剂的残留却是产品质量控制中一个不容忽视的问题。残留于药品中的有机溶剂不仅会影响产品的质量，甚至可能损害动物的健康。因此，如何合理选择安全、高效的溶剂或者采用新工艺避免生产过程中有机溶剂的使用，正考验着制剂工艺者的智慧。

2 产品的有效性

通过对市场上宣称采用新型制剂工艺产品的考察和分析，发现存在部分夸大宣传，甚至纯粹“炒概念”的现象。比如，固体分散体这种制剂工艺，在实验室条件下，确实能实现部分药物速释或缓释的目的，理论上能有效地提高药物的生物利用度或减少给药频率。但是，在实际的生产和使用过程中存在着不少的问题。利用固体分散体技术增加难溶性药物生物利用度的工艺，关键是必须快速地冷却固化混合物，才能使药物以非结晶的状态分散于载体中，以达到提高生物利用度的目的。在实际的规模化生产中，“快速地冷却固化”这一步让很多采用固体分散体制剂工艺的产品止步于实验室。固体分散体还存在一个难以克服的问题——老化，通俗地讲，就是产品经一段时间放置后，药物分子微晶重新聚集，分散程度减小，溶出度下降，甚至含量随时间的延长而减少，使药物的稳定性降低而影响药物的应用。老化现象与药物性质、载体、工艺等多种因素有关，是较难解决的问题。所以，目前市场上众多宣传采用固体分散体技术的产品，其实际的使用效果如何，有待进一步考究。

3 工艺条件对生产设备的特殊要求

相对于传统粉剂、预混剂的简单混合，新型制剂在生产工艺上对设备提出了更高的要求。例如，采用喷雾干燥法可以比较容易获得真正意义上的固体分散体产品，而且生产效率较高，但是喷雾干燥设备一次性投资大，使用过程能耗高，对生产环境、生产设备的维护保养及防止药物间的交叉污染等也有特殊的要求，同时还要将生产过程与兽药GMP的运作有效地结合起来，从而保障产品质量。由此，产品生产成本必会大幅度增加。在兽药制剂工艺的开发及研究过程中，可以借鉴人药制剂的理论和经验，但不能简单地生搬硬套，应该结合具体的使用环境、对象，在设备的选择上从实际的应用出发，既满足工艺要求，又能达到兽药制剂使用的特殊目的。

4 检测方法的建立

新材料的应用，在有效提高药物治疗效果的同时，也对药物的检测手段提出新的要求。例如，利用环糊精对部分药物进行包埋后，药物的苦味被掩蔽了、溶解度增加、稳定性也提高了，但是对于产品中药物含量的检测，采用原有方法是否可行，这是研发人员必须考虑和解决的问题。在替米考星产品的开发过程中，在使用了新的制剂工艺达到预期目的后，产品中替米考星含量的检测标准就必须进行调整。针对所选择材料性质的不同，筛选准确、高效的检测方法;针对不同的产品，建立具有针对性的质量检测标准。这两点与传统制剂的兽药检测标准具有很大的不同，也是制剂工艺研发人员工作内容之一。只有解决好产品检测及质量标准的问题，才能把好质量关，生产出安全、合格的产品。

5 产品的价格及市场接受程度

新型材料的价格较一般的碳酸钙、淀粉等稀释剂高出许多倍，同时在产品的生产过程中部分还要用到有机溶剂，并且在生产环节通常还会增加温度控制、干燥等环节。因此，最终产品比传统工艺生产的产品在价格上不可避免会高。作为研发人员，应该在对生产工艺有全面掌握的前提下，结合市场需求、客户接受度等信息，开展研究开发工作，将产品成本控制在合理的范围内。

产品只有通过销售渠道到达消费者手中，才能实现其商品价值，否则，再好的产品也只能积压在仓库，成为滞销品。采用新制剂工艺的兽药产品在质量和疗效上比传统的兽药更胜一筹，但在面对传统制剂兽药的低价策略时，如何通过有效的宣传手段及实际的使用效果，让用户做出更合理的选择，并且在市场细分中采取更适合的价格策略，这些都应该值得思考。

目前部分兽药新制剂产品已成功推向市场，并获得消费者的认可。但是，大部分产品仍存在质量稳定性不强、成本过高、安全性等诸多问题，这在一定程度上阻碍了兽药新制剂的发展和普及。新材料、新工艺的引进和利用，使兽药制剂工艺研究翻开崭新的一页，如何将新工艺、新技术与规模化生产、临床用药结合起来，生产出安全、高效、稳定、成本适中、适口性好的兽药剂型，是当前我国兽药行业发展的方向。

[1]赵 林，曾忠良，张海浪，等.替米考星微丸肠溶包衣的处方筛选[J].中国兽药杂志，2011，45(6):5-7.

[2]王俊菊，曹鸿国.兽药脂质体的制备和应用[J].动物科学与动物医学，2003，20(12):28-29.

[3]林承仪.兽药新剂型与新技术——微囊化技术[J].兽药与饲料添加剂，2003，8(4):27-30.

[4]李金华，曾新福.固体分散型地克珠利抗鸡柔嫩艾美耳球虫的效果[J].饲料研究，2007，(11):56-57.

[5]胡亚南.氟苯尼考、恩诺沙星及替米考星微囊在猪体内的药物动力学研究[D].杨凌:西北农林科技大学，2011.