固体分散技术的研究进展

林 辉 汪 萌 邹慧琴 通讯作者：闫永红

（北京中医药大学，100102）

固体分散技术是指制备制剂时固体药物，特别是难溶性药物的分散技术，具体来说就是药物以分子、胶体、无定型或微晶状态均匀分散在某一固体载体中所形成的分散体系［1］。制剂中药物的释放和吸收与药物的分散状态具有相关关系，我们经常通过改变剂型、工艺等方法来改变药物的分散状态，从而得到药物高效、缓释或者提高生物利用度的目的。1961年，Sekiguchi等［2］首先以尿素为载体，用熔融法制备了磺胺噻唑固体分散体。结果表明，该分散体能够提高磺胺噻唑的水溶性和生物利用度。近年来，随着各种不同功能的载体以及新技术引入到固体分散技术中，固体分散技术的研究进入了新的发展阶段。

固体分散体的特点

固体分散体的主要特点是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，达到不同要求的用药目的。

1．增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。中药复方中有效成分复杂，很多有效成分溶解性不高，影响药物的释放。固体分散技术可使难溶性药物以分子、胶体、无定型或微晶化等状态高度分散而不结成团，增加中药难溶性成分的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度。

2．延缓或控制药物的释放。固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体的性质，用水不溶性材料为载体将药物制成固体分散体，可以延缓或控制药物释放。尹崇道等［3］采用溶剂法，以Ⅱ号丙烯酸树脂为载体，研制成蒿甲醚缓释固体分散体（1∶2），体外溶出度实验表明，这种固体分散体呈现较稳定的溶出量，克服了蒿甲醚溶出度低、体内作用时间短和代谢快的缺点，达到缓释或控制药物释放的目的。

3．延缓药物的水解和氧化。利用载体的包蔽作用，易挥发、易分解的药物制成固体分散体系，可增加其稳定性，延缓药物的水解和氧化，并减少用药剂量，还可以掩盖药物的不良气味和刺激性。

固体分散体的分类

1．速释型固体分散体。速释型固体分散体是利用强亲水性载体制备的固体分散体系。对于难溶性药物来说，利用水溶性载体制备的固体分散物，不仅可以保持药物的分散状态，还使药物具有很好的润湿性能。它所用的载体主要有聚乙二醇（PEG）类、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。随着研究的深入，有由单一载体向联合载体方向发展的趋势。Law等［4］研究发现，以PEG 4000单独为载体和PEG 4000与卵磷脂联合为载体制备成的硝苯地平分散体，在同一条件下，后者的生物利用度是前者的3倍以上。

2．缓释控释型固体分散体。缓释控释型固体分散体是指用水溶性或脂溶性载体制备的固体分散体，这种体系可以看成是溶解扩散体系。Najib等［5］以乙基纤维素为载体，用溶剂法制备的分散体，体外实验结果表明，它的释药动力学是零级过程。Oth MP等［6］研究发现，以Eudragit RL为载体，制备的分散体的释药过程符合Higuchi模型。

3．肠溶性固体分散体。肠溶性固体分散体就是利用肠溶性材料为载体，制备的定位于肠道溶解释放药物的固体分散体。随着药剂学的发展和新辅料的应用，出现了一些肠溶性固体分散体。如Liu S K［7］等用丙烯酸Ⅱ号树脂、PEG为混合载体制备了盐酸尼卡地平固体分散体，显著提高了生物利用度。

固体分散体的载体

固体分散体的载体可分为水溶性、脂溶性和肠溶性三类。固体分散体载体的选用，一般应根据相似相溶的机制来选择药物相应的载体。

1．水溶性载体。水溶性载体是制备速释型固体分散体的常用载体材料，主要包括聚乙二醇（PEG）4000、聚乙二醇（PEG）6000、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、Poloxamer 188、尿素、有机酸、糖类及其与PEG类的联合载体。常用的水溶性载体，熔点低，毒性小，在胃肠道内易吸收，不干扰药物的含量分析，增加药物的溶出度，进而提高药物的有效利用率。

2．水不溶性载体。水不溶性载体是制备缓释型固体分散体的良好基质，常用的载体材料有乙基纤维素（ethylcellulose，EC）、含季铵基团的聚丙烯酸树脂类（Eudragit E，RL和RS等）及脂质类载体。乙基纤维素无毒，无药理活性，是理想的不溶性载体材料，被广泛应用于缓释固体分散体系。为了获得药物在体内按不同速率释放的目的，常在EC为载体的固体分散体中加入PEG、PVP等水溶性物质，它们可以作为致孔剂而调节释药速率，获得较理想的释药效果。

3．肠溶性载体。常用的肠溶性载体材料有邻苯二甲酸羟丙基纤维素、聚丙烯酸树脂等。其缓释作用主要靠给药后的延迟吸收来实现。邻苯二甲酸羟丙基纤维素类为无臭、无味的肠溶性材料，它们之间由于化学结构不同，释药速率存在差异。聚丙烯酸树脂类的应用范围一般是pH6以上的中性或者碱性条件。如果联合应用会得到更好的效果。Haseguwa等［8］将硝苯吡啶和肠包衣剂或Eudragit溶于乙醇与二氯甲烷的混合溶剂中而制得的肠包衣固体分散体的颗粒剂，这种颗粒剂在胃液中不溶解，进而延缓了吸收速率，是一种有较高生物利用率的缓释制剂。

固体分散体的制法

固体分散体常用的制法有：熔融法、溶剂法、熔融—溶剂法、研磨法和喷雾（冷冻）干燥法。近年来也有利用静电旋压法和超临界流体技术制备固体分散体等新技术的相关报道。

1．熔融法：将药物与载体混合，加热至熔融，将熔融物在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或者将熔融物倾倒在不锈钢板上，使它成薄层，在钢板的另一面用冷水或者冷空气使之骤冷成固体，然后将此混合物固体在一定温度下放置，使之变脆而碎。此法宜于滴丸的制备，可以用的载体为PEG类、尿素、糖类和有机酸等。

2．溶剂法、熔融—溶剂法、研磨法：溶剂法即将药物与基质共同溶解于有机试剂中，加热蒸发，就可以得到目的产物。这种方法适宜于对热不稳定且易挥发的药物。熔融—溶剂法是将药物用少量有机试剂溶解后再加入熔融的基质混合搅拌均匀冷却固化后得到的分散体，它既适合于液态药物，也可用于对热稳定性的固态药物。研磨法是指药物与载体在外力研磨的条件下由于降低了药物的粒度，而使两者以分子间力结合形成的固体分散体。

3．喷雾（冷冻）干燥法：喷雾或冷冻干燥法就是将药物与载体共溶于溶剂中，喷雾干燥或冷冻干燥除尽溶剂而制得的固体分散体的方法。喷雾干燥法使用的温度较低，对热不稳定的药物适用。冷冻干燥法用于易分解及对热不稳定的药物，这种方法制备的固体分散体稳定性比较好。有研究显示，喷雾干燥法和冷冻干燥法可以联合应用，即喷雾冷冻干燥法，可得到更稳定的固体分散体。

4．静电旋压法：静电旋压法（electrostatic spinning method）的原理实际是共沉淀法，只是用静电压除去有机溶剂。Verreck等［9］将依曲康唑与羟丙基甲基纤维素的混合物溶于含乙醇和二氯甲烷的混合溶液中，用不同的电压处理混合溶液，得到了不同半径的纤维。Verreck等用扫描电子显微术和差示扫描量热法对所得的样品做了分析。结果显示，依曲康唑与羟丙基甲基纤维素形成了固体分散体。

5．超临界抗溶解法：超临界抗溶解法的基本原理是利用超临界状态下的流体代替常规有机溶剂为提取剂，在高于临界温度和压力下从液体或固体中提取中药材的有效成分，当恢复到常温常压时，溶解在流体中的成分以溶于吸收液的液体状态与气态流体分离。由于这种方法基本上无溶剂残留，所以具有很广的应用前景。Rodier等［10］利用超临界流体技术将难溶于水的药物eflucimibe制成固体分散体，增大了eflucimibe的溶解度。Won［11］利用超临界抗溶解法制备了非洛地平的固体分散体。

固体分散体的质量检查与评定

固体分散体中药物的分散状态的鉴别是质量检查的关键。并且由于固体分散体在储藏过程中易出现老化等问题，因而稳定性检查、溶出速率检查和生物利用度试验均是评价固体分散体的必要方面［12］。固体分散体中药物的分散状态有分子状态、亚稳定态及无定型态、胶体和微晶等状态。由于现有技术有限，只能粗略地鉴别它们，如差热分析法、差示扫描量热法、X射线衍射法和红外光谱测定法。差热分析法是使药物和参比物在设定的相同的温度环境中，测量两者的温度差随温度或时间变化关系的一种技术。代孔恩等［13］将差示扫描量热法用于索法酮固体分散体的制备及体外溶出度的研究中。X射线衍射法是一种鉴别晶体化合物的常用方法，各种晶体物质在相同的角度具有不同的间距，从而有不同的衍射峰［14］。红外光谱测定法是比较药物单体以及形成固体分散体后在红外区吸收的特征，根据吸收峰的变化情况而检测不同的分散情况［12］。

固体分散体技术的前景与展望

利用固体分散技术改善难溶性药物的溶出度，并提高其生物利用率以及制备缓释制剂，在药剂学中有很大的优势。虽然现在有许多关于其速效原理的解释，但都还不能完全清楚的说明它，其增溶机制仍处于研究之中［15］。并且固体分散体中药物的分散状态多为分子状态、亚稳定态及无定型态、胶体和微晶等热力学亚稳定状态，有转化为稳定的药物结晶的趋势［16］，还有制剂的老化问题等，这些方面都阻碍了固体分散技术的实际应用，还需要科研工作者努力研究解决。相信随着人们对固体分散体释药机制和稳定性的研究深入，将会有更多新的利用固体分散体技术生产的药物上市，因此固体分散体技术具有广阔的应用前景。

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