儿科临床药师参与1例病毒性脑炎并发细菌真菌感染药物治疗案例分析

黄 亮，张伶俐，罗 蓉，曾力楠，韩 璐（四川大学华西第二医院，成都 610041）

因儿科临床试验滞后[1]、循证指南相对缺乏[2]、缺少儿童专用药物和剂型，以及儿科药物治疗中超说明书用药高发[3，4]，导致儿童用药存在极大风险，和孕妇、老人一并构成用药最高风险和需重点监护的人群[5]。

儿科临床用药的高风险呼吁临床药师的加入。国外研究显示，儿科临床药师为临床提供用药建议，可节约治疗费用[6]，降低严重用药错误的发生率[7，8]，并提示临床药师的支持对于儿科药物治疗将起到良好的作用[9]。本文拟从1例病毒性脑炎并发细菌真菌感染患儿的诊疗过程，分析临床药师在临床药物治疗中的切入点和用药监护策略。

1 病例基本情况

患儿，男性，11岁6个月，体重42.5 kg，因“发热6 d，抽搐、意识障碍1 d”入院。

6 d前，患儿无明显诱因出现发热，体温（T）最高39.6℃，伴咳嗽、咳痰，当地医院诊断为扁桃体炎，予“退热针”及口服蒲地兰、消炎平、溶菌酶等，仍反复发热。1 d前，患儿感头痛、烦躁，随后抽搐1次，表现为双眼凝视、四肢强直伴抽动、口周发绀、无口吐白沫，持续10 min，抽搐后呈昏睡状。当地医院入院治疗，查血电解质、肝肾功、心肌酶等均正常，血常规:白细胞（WBC）3.8×109·L－1，中性粒细胞（N）百分比37.8%，淋巴细胞（L）百分比51.4%，血红蛋白（Hb）110 g·L－1，C反应蛋白（CRP）0.6 mg·L－1，诊断为:（1）抽搐待诊:①颅内感染？②癫痫？③颅内占位病变？（2）惊厥持续状态；（3）急性上呼吸道感染。给予甘露醇、头孢曲松、地西泮、苯巴比妥等治疗，仍反复抽搐5次，症状同前，发作间歇期神志不清。为求进一步诊治，来我院门诊后抽搐1次，以面部抽动为主，伴双眼凝视、口吐白沫、口周发绀、小便失禁，持续约10 min，给予甘露醇、苯巴比妥等处理后收治入院。自发病以来，精神差，抽搐后神志不清，大小便无异常，体重无明显改变。

患儿3岁时，我院门诊曾诊断为“抽动症”，5岁时因发作频率增加，给予托吡酯、盐酸硫必利治疗，间断服药。否认肝炎、结核或其他传染病史，否认过敏史。

入院查体:T37.6℃，脉搏（P）105次/min，呼吸（R）58次/min，血压（BP）78/26 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa）。神志不清，双眼睑水肿，咽充血，颈有阻力。我院门诊血常规:WBC 6.3×109·L－1，N 65.7%，L 16.2%，红细胞（RBC）3.6×1012·L－1，血红蛋白（Hb）105 g·L－1，血小板（PLT）165×109·L－1，CRP＜1 mg·L－1。肝肾功、电解质:乳酸脱氢酶（LDH）928 u·L－1，血尿素氮（BUN）1.66 mmol·L－1，血清肌酐（Cr）59 μmol·L－1，血钠（Na）135 mmol·L－1、氯（Cl）93 mmol·L－1。颅脑CT:未见异常。

2 病程记录

9月18－20日，发热、频繁抽搐，抽搐时伴氧饱和度进行性下降，间期意识不清。胸片示:左肺斑片状模糊，视频脑电监测:异常小儿脑电图:背景波慢化，右侧额区尖波数次发放，检测中见癫痫发作1次。腰穿:（1）脑脊液细胞学:有核细胞:0×106·L－1，蛋白定性+，RBC 18 720×106·L－1（新鲜RBC）；（2）涂片:革兰染色、抗酸染色、墨汁染色无异常。小便常规未见异常。予垫高肩背部打开气道、吸痰清理呼吸道、增加吸氧量等处理后，需氧饱和度上升至90%以上。予甘露醇、B族维生素、头孢曲松治疗，先后予氯硝西泮、苯巴比妥静脉注射，水合氯醛灌肠仍不能控制。加用咪达唑仑，并逐渐加量至5 μg·kg－1·min－1维持滴注。加用人免疫球蛋白25 g，ivgtt，st；地塞米松磷酸钠注射液 10 mg，ivgtt，bid；阿昔洛韦0.4 g，ivgtt，q8h。

9月21－23日，体温正常，抽搐渐停，意识明显好转，进流食无呛咳等不适。复查血常规、凝血功能未见异常。心肌损伤:肌红蛋白6.0 μg·L－1，肌钙蛋白＜0.01 μg·L－1。脑脊液生化:蛋白1 165.3（正常值:80～430）mg·L－1，糖4.7（正常值:2.8～4.5）mmol·L－1，氯化物120（正常值:120～130）mmol·L－1，LDH 41（正常值:5～35）u·L－1。肝肾功:丙氨酸氨基转移酶（ALT）41 u·L－1，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）38 u·L－1，LDH 253 u·L－1，BUN 2.70 mmol·L－1，Cr 33 μmol·L－1，空腹血糖（FPG）9.62 mmol·L－1，血钾（K）3.48（正常值3.5～5.5）mmol·L－1。胸部CT未见异常，增强后示:（1）左肺舌叶及双肺下叶后基段炎症；（2）双侧胸腔少量积液。甘露醇、地塞米松减量，咪达唑仑维持减量至4 μg·kg－1·min－1，监测苯巴比妥血清浓度。

9月24－26日，反复频繁抽搐，高热，伴血氧饱和度下降，肺及喉中大量痰响，后发展为抽搐中呼吸暂停。行气管插管，呼吸机辅助通气。咪达唑仑逐步增至15 μg·kg－1·min－1，予甲泼尼龙500 mg，qd×3 d，奥美拉唑、复方碳酸钙泡腾颗粒管喂，预防相关不良反应。上呼吸机后，改抗菌药物为万古霉素0.5 g，q8h，头孢哌酮/舒巴坦2 g，bid，并输注人免疫球蛋白42.5 g。床旁肌电图/诱发电位示:视觉诱发电位异常，上肢体感诱发电位异常；听性脑干反应:异常，提示脑干损害。考虑:（1）病毒性脑炎合并脱髓鞘病变；（2）其他病原体感染，尤其为隐球菌感染；（3）患儿多次出现呼吸暂停，警惕脑干损伤。

9月27－30日，仍发热，但体温高峰下降，抽搐次数减少，无自主呼吸，出现尿潴留、口腔溃疡。以降温、止惊、补液等对症处理，予1，3-β-葡聚糖177 pg·mL－1，考虑真菌感染，予静脉滴注伏立康唑治疗。

10月1－7日，反复低热，尿潴留，下唇溃疡好转，自主呼吸逐渐恢复，左下肢血管炎，颜面部皮疹。咪达唑仑逐渐减量至4 μg·kg－1·min－1，甘露醇减量，患儿出现右上肢不自主动作。痰培养（+）:洋葱伯客霍尔德菌，对头孢他定、头孢吡肟、哌拉西林、复方磺胺敏感，对美洛培南中介，对头孢曲松、亚胺培南、左氧氟沙星、阿米卡星耐药。

10月8－12日，脱呼吸机，逐渐降低吸氧量。仍有抽搐，发作形式多样。颜面融合红色皮疹消退，双上肢散在出血点，经鼻吸痰时出血，急诊凝血功能示凝血酶原时间（PT）43.4 s，活化部分凝血活酶时间（APTT）45.5 s。双肺仍可闻及痰响。心电监护提示频发室性早搏。G试验1，3-β-葡聚糖 36.6 pg·L－1，胸片示双肺炎症，上肺为主。拔管时痰培养示:鲍曼不动杆菌，对哌拉西林/他唑巴坦敏感。咪达唑仑减量，停用万古霉素、头孢哌酮/他唑巴坦，予哌拉西林/他唑巴坦继续抗感染。停用伏立康唑，予氟康唑灌肠。血凝酶、维生素K对症处理，复查凝血功能正常。

10月13－29日，神志渐恢复，体温反复波动，仍有抽搐，逐渐转变为局灶性发作；肺部体征好转；左下肢血管炎加重，局部皮肤红肿、疼痛明显、行走困难；反复口腔溃疡、鹅口疮。复查血常规、脑脊液、痰培养等无特殊。脑电图示:背景波慢化，额区尖、棘波多次单发，较前明显好转。咪达唑仑渐减停，予丙戊酸钠逐渐加量、伊曲康唑口腔局部处理。

10月31日－11月6日，神志清醒，无发热、咳嗽、抽搐；食纳，二便可；口腔溃疡愈合；心、肺、腹查体无特殊；左下肢血管炎好转，疼痛缓解，B超排除静脉血栓。准予出院。出院时，临床药师告知家长:患儿是病毒性脑炎、症状性癫痫，出院后需继续服用丙戊酸钠缓释片500 mg，每日2次，必须严格按时按剂量长期服用，忌擅自更改剂量，突然停药可能导致抽搐发作，甚至难以控制的癫痫持续状态。患儿须2周后回医院神经科门诊随访。丙戊酸钠可致肝功能损害，长期服用须定期复查肝功能，初始可每月1次，3个月后可延长至3个月1次。并告知伊曲康唑口腔局部涂抹治疗鹅口疮及左下肢血管炎的局部处理方法。

3 药物治疗方案讨论

3.1 病毒性脑炎的初始抗病毒治疗

患儿以发热、抽搐、意识障碍为主诉入院，脑实质损害表现突出，病毒性脑炎诊断明确。颅脑CT未见异常。入院后腰穿，脑脊液检查进一步明确病毒性脑炎诊断。我国对于病毒性脑炎尚无推荐病原学治疗方案，我院临床多在病毒抗体检测结果之后加用更昔洛韦、利巴韦林等药物进行抗病毒治疗。临床药师查阅相关文献后指出，现美国、欧洲神经专业指南均已推荐阿昔洛韦应初始用于所有怀疑脑炎、诊断尚不确定的患者[10，11]。这是因为单纯疱疹病毒在病毒性脑炎中占重要地位，未治疗的单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）死亡率约70%，不到3%的患者能够痊愈，而早期阿昔洛韦治疗能够降低死亡率至20%～30%[12]；其次，阿昔洛韦在体内被感染细胞中病毒胸苷激酶磷酸化，进而形成活性产物三磷酸阿昔洛韦，因此其抗病毒作用具有高度选择性，并且阿昔洛韦对血液系统、神经系统的不良反应远低于更昔洛韦、利巴韦林等药。临床药师提出的证据得到认可，目前病房已采用阿昔洛韦用于怀疑病毒性脑炎患者的初始治疗。

对于病毒性脑炎患者，抗病毒治疗的药学监护应包括:①是否考虑在诊断的72 h内开始应用阿昔洛韦？②给药剂量是否正确（阿昔洛韦10 mg·kg－1（iv＞1 h），q8h（30 mg·kg－1·d－1，新生儿60 mg·kg－1·d－1））？③是否完善影像学检查（MRI）？是否进行病毒病原检查（免疫或PCR）？④疗程是否合理（停用阿昔洛韦指征）？阿昔洛韦治疗应持续到CSF-PCR结果获得，若结果呈阴性，更新诊断即可停用阿昔洛韦；若结果为阳性，但不能更改诊断，目前一致的意见认为阿昔洛韦治疗应维持最少10 d，明确HSE疗程14 d，免疫缺陷者21 d。我院尚未开展病毒CSF-PCR，该患儿应用阿昔洛应韦至病毒抗体检查呈阴性为止。⑤是否根据病毒病原检查结果调整治疗方案？⑥是否有激素使用指征？激素使用尚存争议，目前有证据支持的激素治疗为水痘带状疱疹病毒脑炎，因其为脑血管炎。有专家认为，MRI提示出血坏死灶，脑脊液细胞数明显增多、出现红细胞者可酌情使用。

3.2 癫痫持续状态的药物治疗与监护

凡发作1次癫痫、持续30 min以上，或频繁发作连续30 min以上，发作间歇期意识不能恢复者，均称为癫痫持续状态[13]。该患儿入院后反复频繁抽搐发作，发作间歇期持续意识障碍，符合癫痫持续状态诊断。理想的抗癫痫持续状态的药物应:①可静脉给药；②脂溶性高，分布半衰期（t1/2）长，消除半衰期（t1/2）短；③可快速进入脑内，阻止癫痫发作，且在脑内存在足够时间；④不引起难以耐受的副反应，尤其对呼吸和心脏的抑制作用要弱或无[14]。患儿先后给予地西泮、苯巴比妥治疗效果差，临床考虑使用较地西泮强5倍、起效快、作用时间较长的氯硝西泮，但氯硝西泮静脉注射对心脏和呼吸的抑制比地西泮强，有支气管分泌物增多、肌力下降等副作用，因此临床药师建议不宜使用，医师表示接受。通常将经足量一线抗癫痫药治疗不能控制的持续癫痫发作且超过1 h的状态称为难治性癫痫持续状态[15]，原标准治疗药物为戊巴比妥，近年来咪达唑仑因其对呼吸和心血管系统的抑制作用优于前者，已逐步取代其地位[16]。对于咪达唑仑输液泵持续静脉泵入的最大维持剂量文献报道不一，但通常认为大剂量（10 μg·kg－1·min－1以上）使用时需注意其呼吸抑制作用。该患儿在接呼吸机辅助通气下最高用到15 μg·kg－1·min－1，其惊厥发作逐渐得到控制。

输液泵使用的准确性和安全性应成为临床药师进行药学监护的内容。对于长时间持续静脉泵入的患者需注意:①药物剂量计算是否正确，单位时间内输入的液体量是否达到输液泵的最低输入精度；②药液浓度是否符合药品稳定性，输注速度是否符合患者耐受性的要求；③输液泵和输液器是否匹配（通常进口输液泵需配备专用的输液器），是否经过标定，是否在标定的有效期限内使用；④长时间挤压会使输液器PVC管变形、弹性降低，导致输液速度变化，因此应每4～8 h（不同输液器有差异）改变输液管受压部位。该患儿最初调整剂量到15 μg·kg－1·min－1时，采用80 mL生理盐水+160 mg咪达唑仑注射液（32 mL），输注速度18 mL·h－1，药液浓度1.43 mg·mL－1。患儿输注咪达唑仑注射液的左下肢局部出现红肿、发热，疼痛明显，行走困难，B超排除静脉血栓，考虑为药物所致血管炎。药师上报不良反应，建议更换静脉通道，降低输注药液浓度，对血管炎局部以多磺酸粘多糖软膏处理，后加用六合丹外敷。虽然咪达唑仑说明书对稀释浓度没有明确要求，但有的咪达唑仑药品说明书要求稀释浓度低于0.15 mg·mL－1，因此咪达唑仑输注方案需充分考虑给药剂量、输注速度、药液浓度。

3.3 抗感染治疗

患儿入院之初，诊断为颅内感染，病原性质待查，经验性使用头孢曲松，72 h后患儿体温下降，一度好转，2 d后再次出现反复高热、频繁抽搐、呼吸道分泌物增多，胸片提示肺炎，随后大剂量应用镇静剂、糖皮质激素，气管插管呼吸机辅助通气，加强抗感染治疗。与呼吸机相关的肺部感染抗生素选择须覆盖肠杆菌科、假单胞菌属和不动杆菌属的革兰阴性（G－）菌[17，18]。而之前的痰培养提示为混合菌丛，涂片见革兰阳性（G+）菌；结合之前头孢曲松抗感染治疗效果差，需考虑耐药菌感染，因此采用万古霉素+头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗。使用万古霉素时曾一度出现全身发红，但无皮疹和体温升高，考虑万古霉素所致过敏样症状，采取降低滴速、补液扩容处理后好转。该方案使用3 d后，体温高峰下降，持续用药2周至患儿脱机。后患儿出现颜面部红色皮疹，并融合成片。结合前述症状，考虑为抗生素所致过敏性皮疹，考虑换药。痰培养结果示洋葱伯克霍尔德菌，对头孢唑林、头孢吡肟、哌拉西林、复方磺胺敏感。因考虑患儿仍病重，肺部体征明显，胸片仍提示炎症，药师建议不宜降阶梯过快，遂停用万古霉素，改用哌拉西林/他唑巴坦，加用扑尔敏、西替利嗪管喂对症处理。2 d后皮疹逐渐消退，3 d后呼吸机撤机时痰培养回示:鲍曼不动杆菌，对哌拉西林/他唑巴坦敏感，支持该药物选择。

患儿有长时间使用广谱抗菌药物、严重病毒感染、接受大剂量糖皮质激素治疗等危险因素，发热治疗好转后再次发热伴肺部体征，血液标本示真菌细胞壁成分1，3-β-葡聚糖抗原（G试验）连续2次阳性。据《儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南》[19]，侵袭性真菌感染临床诊断成立，因此在第1次G试验强阳性结果后开始先发治疗，患儿病情危重，应优选广谱强效且临床耐受性较好的抗真菌药，药师建议选择对曲霉、念珠菌、足放线病菌属和镰刀菌、新隐球菌均有效的伏立康唑。对2～12岁儿童，指南推荐2种方案:①7 mg/kg/次，q12h，静脉滴注；②第1天6 mg/kg/次，q12h负荷，随后4 mg/kg/次，q12h维持。而伏立康唑说明书指出，对2～12岁儿童，口服或静脉给药均不推荐负荷剂量，而直接予7 mg/kg/次，q12h维持。这一方案是根据患儿汇总数据的群体药动学分析提出的:患儿和成年人的群体药动学数据比较显示，为使暴露量与成人4 mg·kg－1，q12h静脉维持剂量的暴露量相当，患儿中的静脉维持剂量应当为7 mg·kg－1，q12h。患儿的静脉维持剂量较高，这是由于儿童的肝脏质量与体重的比值相对较高，所以儿童的清除能力较高。为了达到与成年人3 mg·kg－1，q12h静脉维持剂量相当的暴露量，患儿中的静脉维持剂量应当为4 mg·kg－1，q12h。临床药师提供了这一信息，但医师选择相对安全的低剂量维持的给药方案。用药8 d后复查G试验:36.6 pg·L－1，较前明显降低。随后心电监护提示频发室性早搏，心电图示:冠状窦性心动过速？电轴右偏92°。动态心电图示:窦性心动过速伴心律不齐，室性早搏9 592次/24 h，室早二联475次/24 h。结合病史和用药情况，药师考虑心率不齐与伏立康唑相关性较大，建议停用伏立康唑，结合痰液涂片结果和患儿鹅口疮，考虑念珠菌感染可能大，因患儿不能自主进食，安置胃管困难，改氟康唑灌肠，并予口服补钾处理。之后未再出现异常心电改变。

对于抗感染治疗的药学监护应考虑以下内容:①是否存在抗菌药物使用指征（治疗、预防）？②经验性选药是否覆盖常见病原菌（来源、年龄、程度）？③是否有必要联合治疗？④是否积极寻找病原学证据，转为目标治疗？⑤抗感染治疗效果评估:是否需要调整给药方案？有没有新的病原学证据？⑥疗程是否恰当？

4 小结

1995年，美国医疗保健组织评审联合委员会（JCAHO）要求其评审的所有医疗机构将药学监护方案作为认证的必须条件。这项规定中要求，患者总体监护应包括药学监护方案[20]。但在药学界尚无标准、广为接受的监护方案制订方法[21]。药师对患者的监护是一个系统和全面的过程，目的在于识别、解决和预防药物治疗中的问题[22]。监护过程包括3个基本要素:（1）评估患者相关需求（识别药物治疗问题和需求）；（2）制订监护计划（包括药物治疗方案的确定和药物相关不良反应处理和监测计划）以满足这些需求；（3）随访评估（确定上述监护计划是否取得了积极效果）。

我国临床药学发展落后于美国等发达国家，儿科临床药学起步更晚。本案例中，临床药师参与了患者药物治疗方案的确定、调整以及药物不良反应的处置，对患者治疗起到了良好的作用。但也应该看到，临床药师要在治疗中完全实践药学监护的3个要素，特别是能自主评估患者需求和对监护计划进行随访评估，还需要大量临床实践经验的积累。

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