整合素受体拮抗药西仑吉肽的临床研究进展

刘冬梅（湖北钟祥市人民医院，湖北钟祥 448000）

整合素受体（Integrin）为细胞黏附分子家族的重要成员之一，主要介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质（ECM）之间的相互作用，并介导细胞与ECM之间的双向信号传导。其在细胞迁移、分化及胚胎发育、血管生成、伤口愈合、免疫和非免疫防御机制、凝血和细胞的致癌转化过程中起着非常重要的作用。整合素受体是由α和β亚基以非共价键结合而形成的跨膜异二聚体糖蛋白，属于Ⅰ型膜蛋白，迄今已发现由18种不同的α亚基和8种β亚基组成的24种整合素[1，2]。很多整合素受体都与机体病理或病理生理反应有很大关系，因此它们是疾病治疗过程中非常重要的靶点[3]，特别是与血管生成和实体瘤转移有关的αvβ3、αvβ5、α5β1整合素受体，极有可能成为肿瘤治疗的靶点[4～7]。许多不同的整合素受体亚型均可识别和结合含RGD（R:精氨酸，G:甘氨酸，D:天冬氨酸）三肽序列的蛋白，RGD三肽也是细胞黏附中重要的识别模块，而整合素αvβ3可与很多含RGD序列的蛋白如纤维粘结蛋白（Fibronectin，Fn）、纤维蛋白原（Fibrinogen，Fg）、玻璃粘连蛋白（Vitronectin，Vn）和骨桥蛋白（Osteopontin）结合[8]。因此，研究者们设计和合成了一系列的含RGD三肽的多肽或肽类似物来抑制该受体而治疗癌症[8，9]。

由于整合素受体在抗肿瘤方面的特异性作用，20世纪80年代中期德国Merck公司开始研发作用于该受体的药物。Merck公司于1988年开始为德国Scripps研究所致力于研究新生血管的David Cheresh提供研究基金。经过6年多的研究，终于在1995年发现了在效能、特异性以及毒性方面均具有良好表现的西仑吉肽（Cilengitide）。1998年10月，Merck公司开始与美国国立癌症研究中心（NCI）分享其对西仑吉肽的研究成果；同年，NCI决定支持西仑吉肽的临床研究。西仑吉肽的结构中包含环状的RGD结构，在纳摩尔（10－9）浓度下，该化合物可与αvβ3、αvβ5发生结合。在细胞黏附实验中，其半数有效浓度（IC50）在毫摩尔（10－6）级别。在鸡胚绒毛尿囊膜和兔角膜实验中，该化合物可有效抑制该部位新生血管的生成[10，11]。

1 西仑吉肽的Ⅰ期临床研究

1.1 西仑吉肽对复发性恶性胶质母细胞瘤患者的治疗

2000年8月－2003年2月，Nabors等[12]最先选择51例患者对西仑吉肽进行临床研究。51例患者中，有37例胶质母细胞瘤患者、11例间变性星形细胞瘤患者、1例间变性少突患者和2例混合型间变性胶质瘤患者。51例患者被分为6组，每组每周静脉注射2次西仑吉肽，每次注射的时间超过1 h，注射剂量分别为120、240、480、720、1 200和1 800 mg·m－2。其中有2例患者因病情进展太快未能对西仑吉肽的毒性作评价。剂量限制性毒性（DLTs）包括1例患者出现血栓（120 mg·m－2）、1例患者出现评分为4级的关节与骨痛（480 mg·m－2）、1例患者血小板减少（600 mg·m－2）及食欲减退、低血糖和低钠血症患者各1例（800 mg·m－2）。

该研究中，西仑吉肽的耐受剂量可达2 400 mg·m－2，其中2例患者症状完全缓解，3例症状部分缓解，4例病情稳定。该研究通过灌注磁共振成像技术，经过16周治疗，结果表明脑部肿瘤相对血流量（rCBF）的基线和面积变化与血药浓度随时间变化有密切关系。而病情的临床表现也与rCBF的变化密切相关。

1.2 西仑吉肽对小儿难治性脑瘤的治疗

Mac-Donald等[13]在2003年7月－2005年3月进行了一项有31例难治性脑瘤患者参与的为期52周的研究。与上述研究类似，31例患者被分为6组，每组每周静脉注射2次西仑吉肽，每次注射时间超过1 h，注射剂量分别为120、240、480、720、1 200、1 800 mg·m－2，在给药后对患者的系列血样和尿样进行临床药理研究。

该研究中，未发现DLTs。在给药量为2 400 mg·m－2的13例患者中，有3例出现了可能与药品本身有关的3～4级的肿瘤内出血（ITH）。3例中的2例虽出现了ITH，但未表现出临床症状。该13例患者6个月的ITH累积发生率为23%（标准差SD＝13%），其他剂量组均未出现ITH。因此，用现行的美国食品与药物管理局（FDA）的毒性标准判定，西仑吉肽的毒性应为1级。

该项研究中，3例患者完成了为期1年的协议治疗，1例多形性胶质母细胞瘤患者病情好转，2例病情稳定（其中1例病情稳定期超过5个月）。

2 西仑吉肽的Ⅱ期临床研究

2.1 对胶质母细胞瘤的Ⅱ期临床研究

2004年10月－2005年10月，Reardon等[14]作了西仑吉肽治疗胶质母细胞瘤的进一步临床研究。该项研究证实，西仑吉肽有较小的毒性及良好的抗肿瘤活性。有81例患者参与其中，41例给予500 mg·m－2，每周2次超过1 h静脉滴注，其余40例按同样的方式给药，但剂量加大至2 000 mg·m－2。对患者的病情每4周（1个疗程）作1次评价。该研究主要对无进展的生存率（PFS）进行评价，其次还要对总生存期（OS）、影像学反应、生活质量及药动学进行评价。

研究发现，2种不同的剂量对肿瘤均有治疗作用，但在大剂量下本药活性似乎更好（在该剂量下，6个月PFS为15%，平均OS为9.9个月）。该研究最终证实，西仑吉肽单独使用治疗复合型胶质母细胞瘤时，具有良好的耐受性及良好的抗肿瘤活性。

2.2 与吉西他滨合用治疗不能切除的晚期胰腺癌

Friess等[15]报道，西仑吉肽可与吉西他滨合用治疗不能切除的晚期胰腺癌。该项研究有来自7个不同国家的20多个研究中心89例患者参与，是一项开放式的、受控制的、随机的平行对照实验。西仑吉肽的使用方法与上述对胶质母细胞瘤Ⅱ期临床研究的使用方法相同，吉西他滨的给药方式为1 000 mg·m－2、每周1次、为期30 min、静脉滴注，连用3周后停止1周，也是以4周为1个疗程。联合用药时是按上述方式在给予西仑吉肽后的同一天立即给予上述剂量的吉西他滨。虽然该研究的计划时间为24周，但由于耐受性良好，结果持续到了48周。

该研究中，联合用药与吉西他滨单独使用的平均总生存时间分别为6.7和7.7个月，平均无进展的生存时间为3.6和3.8个月，总的治疗反应率为17%和14%，肿瘤生长控制率分别为54%和56%。药动学研究显示，2种药物在合用时其各自的药动学特征无相互影响。但在考虑效能、安全性和生活质量等方面时2组无重要的临床差异。

2.3 用于前列腺癌的治疗

Alva等[16]将西仑吉肽用于治疗非转移性去势抵抗的前列腺癌治疗。有16例患者参与该项研究，患者在接受为期4周先导期的前列腺特异性抗原（PSA）监测后，给予每周2次超过1 h的静脉注射2 000 mg·m－2的西仑吉肽，同样4周为1个疗程，直至患者出现毒副作用或病情恶化。

平均每例患者参与该研究的时间为3个疗程（12周）。该研究中，出现了2例评分为3级的毒性表现，未见4级毒性。11例患者在治疗3个疗程后PSA浓度均上升，治疗前和治疗中PSA浓度上升的速度分别为每个月1.1和1.8 ng·mL－1。经过其他一系列指标评价后，该研究结果表明，西仑吉肽虽有良好的耐受性，但在治疗前列腺癌的过程中无可检测到的作用。

Bradley等[17]在采用同样的方法治疗前列腺癌中发现，所有参与研究的患者的骨特异性碱性磷酸酶以及N-端肽浓度均有升高。但其研究结果显示，在6个月的治疗过程中，2例患者（9%）在500 mg·m－2、5例患者在2 000 mg·m－2的剂量治疗下，病情无进一步恶化，显示出良好的治疗作用。

到目前为止，虽然西仑吉肽是进入Ⅲ期临床试验的第1个以整合素受体为靶点的抗癌药，但仍有很多问题需要解决。在2009年《自然医学》杂志上，Andrew R和Kairbaan HD报道[18]称，西仑吉肽以及与其类似的另一肽类化合物在小鼠模型中，在较低浓度下可促进肿瘤新生血管的生成和肿瘤的生长。另有报道称[19]，αvβ3整合素受体可与血管内皮生长因子受体共同对新生血管产生作用，因此单独阻断αvβ3整合素受体可能使另一血管生成的信号通路（血管内皮生长因子受体信号通路）增强而不能产生预期的抗肿瘤作用。还有值得考虑的是该化合物的特异性，我们希望该化合物能区分正常组织和癌变组织上的不同整合素受体，从而减小副作用的产生。虽然以整合素受体为靶点的药物治疗现在进展缓慢，但很多研究者认为不管是单用，还是与其他药物合用，整合素受体拮抗药都有良好的前景[20]。

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