论中药煎剂掩味研究的必要性、现状与对策Δ

刘瑞新，李学林，吴子丹，康冰亚（.河南中医学院第一附属医院药学部，郑州 450000；.河南中医学院药学院，郑州 450008）

煎剂是我国应用最早最广泛的剂型，它可随证加减药物，体现了中医治病的精髓。然而，煎剂的诸多弊端，如制备与携带不便、口感差等严重制约着其应用。因此，改革中药煎剂是发展中医药的迫切需要，而保持煎剂特色，克服煎剂缺点，是中药煎剂剂型改革必须遵循的原则[1]。多年来，煎剂改革取得了一定成效，如单味配方颗粒、自动煎药包装设备等的出现在一定程度上改善了中药煎剂制备与携带不便的弊端，但煎剂的不良口感却未得到有效改善，故笔者就中药煎剂的掩味问题进行了研究。

1 中药煎剂掩味研究的必要性

千百年来，人们总是以“良药苦口”来鼓励患者用药。但当今社会的现实却是，人们在苦口的良药面前望而却步，甚至谈“苦”色变，对煎剂“敬而远之”，转而选择无口感问题但在随证遣药或疗效方面可能稍逊于煎剂的化学药或其他剂型中药。常此以往，中医的治疗优势将在无形中被严重淡化和弱化，甚至有被边缘化的危险。

毋庸讳言，“良药苦口”已成为限制中药复方煎剂应用的最大障碍，实现“良药不再苦口”是发展中药制剂的必由之路[2]。在保持煎剂原有疗效的前提下，通过安全、简便、经济、可行的方法，实现“良药不苦”，甚至“良药爽口”，将是十分有效、必要和迫切的，这对于提高患者用药依从性，适应人们防病治病的健康理念，提高中药煎剂使用比例，提高中医药的声誉，推动中医药现代化进程等均有十分重要的意义。

2 中药煎剂掩味研究的现状

2.1 药物掩味研究集中在口含片等固体制剂和某些液体制剂方面，而中药煎剂的掩味研究相对薄弱

苦味药物口服制剂的掩味问题是制剂学面临的一个重大挑战，尤其是口服液、混悬剂等液体制剂和咀嚼片、颗粒剂等在口中或服用前溶解的剂型[3]。所以，目前在国内、外制药和食品领域多应用口崩片[4～7]、咀嚼片[8]、口腔分散片[9]、干混悬剂[10]等固体制剂和部分液体制剂[11]进行关于掩味和苦味形成机制[12～14]以及苦味抑制剂[15]的研究，其专利产品也有问世[16]。这些制剂采取的方法除了通常采用的添加相关辅料等简单途径外，较多的是采用包衣[17]、包合[18]、微囊化[19]、熔融法制粒[10]、固体分散[18]、制成前药[18]等途径，这些途径较适用于成分相对单一的化学药、口服固体制剂等，很多并不适用于中药煎剂这种多成分、较大剂量的液体制剂的掩味。

2.2 目前中药合剂、口服液的掩味手段多为“增甜”和“加香”等辅助手段，而较少涉及“抑苦”等“求本之法”

通常的掩味“三部曲”：①“抑恶”。即抑制“恶味”，如苦味、涩味、臭味（臭气）等人们难以接受的不良（气）味。例如，通过各种苦味抑制剂[16]（Bitterness Suppressants）从根本上抑制苦味感觉的产生。这里的苦味抑制剂是一个相对广义的概念，包含利用多种作用原理或通过多种途径来抑味，如麻痹味蕾、提高苦味感受阈值、阻止苦味受体与苦味剂的结合、切断苦味信号传导、竞争苦味受体（如苦味阻滞剂，Bitterness Blocker）等；②“增甜”。加入甜味剂可增加甜味、鲜味等，它可通过强化美味刺激而弱化恶味刺激；③“加香”。加入芳香剂，它可通过强化嗅觉刺激而弱化味觉刺激。目前，中药合剂、口服液多采用上述②和③两种方法，即加入甜蜜素、蔗糖、甜菊苷等的“增甜”法[20]和加入柠檬、苹果香精、苯甲醛等芳香剂[18，21]的“加香”法，而很少涉及方法①——“抑恶”方法。

2.3 尽管其他领域对“抑苦”等的研究有较多，但缺乏系统和深入的对适合中药煎剂特点的苦味抑制剂掩味规律的研究

目前，在国内、外食品、制药领域的“抑苦”手段中，所采用的“抑苦”佐剂主要有以下几种：①苦味阻滞剂：用于干扰味觉传导。例如，利用无味化合物竞争性的吸附在苦味感受区，或竞争性与有关受体结合，如6-羟基黄烷酮、腺苷磷酸、γ-氨基丁酸等。但因其成本太高，使用受到了限制；②麻痹剂：具有麻痹作用，可短时间麻痹味蕾，使病人服药时感觉不到药物的味道；③泡腾剂：入水后产生大量二氧化碳，后者溶于水呈酸性暂时麻痹味蕾而掩味；④胶浆剂：由于黏稠，可干扰味蕾而掩味，减少对味蕾的刺激，如海藻酸钠；⑤矫味蛋白、调味肽等：目前仅用于食品领域，可以提高食品适口性，有甜味肽、苦味肽、鲜味肽等；⑥味觉增强剂：主要用于非苦味味觉的增强，如甜味，需要配合甜味剂的使用[16]，如索马汀（Thaumatine）配合甜味剂联合应用；⑦降温剂和加温剂（Cooling and warming agent）：通过使味觉受体遭受极端感觉从而掩盖苦感，如降温剂桉叶醇和加温剂水杨酸甲酯混合应用于麝香草酚的掩味；⑧多种掩味技术的联合。多原理、多种类的掩味技术或掩味剂的联合应用可能是未来苦味掩味的发展趋势[16]。

上述相关领域的抑苦手段为我们开展煎剂“抑苦”的有关研究提供了借鉴。然而，很多现代药剂学中固体制剂的“抑苦”方法以及食品掩味或调味的方法不适合作为液体制剂的中药煎剂的抑味；这些手段中哪些适宜于中药煎剂的掩味？如何进行筛选和优化？这些都缺乏相对系统和深入的研究。

3 中药煎剂掩味研究的对策

3.1 对中药的气味进行初步的多维分级分类，建立中药气味数据库，把握中药呈味规律，是进行中药煎剂掩味研究的前提

中药的不良气味和滋味烦杂。2010年版《中国药典》（一部）[22]收载的629种单味药材或饮片中，其性状项下的气、味有近40种。以苦味为例，苦味有极苦、苦、微苦、苦涩等程度的差异，这些定性化的描述具有较强的主观性。要进行中药掩味相关研究，运用定量化的方法进行描述则更为有利。因此，我们可对各种程度进行分类和分级，建立中药苦味的多维分级系统（Multidimensional classification system，MdCS），并进一步基于MdCS建立中药不良气味数据库。我们已基于MdCS的思想初步建立了单味中药（饮片）气味数据库，基本数据信息源自2010年版《中国药典》（一部）中收载的629味中药饮片或药材的性状中的“气、味”，目前可以快速、简便地进行初步的查询、统计等。随着研究的深入化和系统化，该数据库将不断完善，从而使中药煎剂掩味研究更具针对性、高效性和系统性。

此外，对于中药而言，其成分复杂，不同成分所呈现出的味觉（嗅觉）效应也各不相同。因此，通过一定的技术手段，以中药呈味（气）规律研究为切入点进行相应研究，必能使中药煎剂掩味的研究更具针对性。

3.2 研究中药煎剂苦味抑制剂及其掩味规律是实现“良药不苦”的关键

现代研究表明，甜、酸、咸、苦（Bitter）、鲜（Umami）是人类5种基本的味觉[23]，其中苦味是最让人难以接受的。然而不幸的是，大多数味觉不佳的活性药物成分（API）都是苦味的[24]。2010年版《中国药典》（一部）中，49.0%的药材或饮片有苦味。此外，人们对苦味的分离阈是极低的。苦味化合物的量即使只有微摩尔数量级也可被检测到，而且苦味的感觉也比甜味、咸味、酸味持续的时间长，因此苦味是患者服药依从性差的重要原因。如何使这些具有活性的苦味成分在药品中保存，又能被患者所接受，也就是说，既要保证苦味物质的生理功能，又要改善口感，这已成为一个重要课题。因此，中药煎剂的掩味研究应该以抑制苦味作为切入点和重中之重。

而抑制苦味的关键在哪里？笔者认为应该在苦味抑制剂及其掩味规律上。在上述掩味“三部曲”中，方法①中“抑苦”是根本和关键，而“增甜”和“加香”是辅助和强化作用。中药大多苦度（Bitterness intensity）较高，若不通过苦味抑制剂等有效方法抑制苦味，单靠加入甜味剂和芳香剂无法从根本上达到掩味的目的，反而可能使煎剂的味道更加“五味杂陈”；此外，味蕾对甜味和苦味的感受区是不同的[23]。因此，研究安全、高效、普适、稳定、廉价的苦味抑制剂及其掩味规律是关键。在此基础上，建立中药“气、味”的多维、多级分类体系和数据库以及苦味抑制剂的多维分类体系，将更有利于中药煎剂掩味系统研究的开展。

在诸多苦味抑制剂中，苦味阻滞剂仅阻滞苦味感觉的产生而对其他较好的味觉信号不阻滞，已经作为一种普遍适用的掩味试剂被开发[16]。大多数苦味阻滞剂通过竞争性与苦味物质的G蛋白偶联受体（GPCR）位点结合而发挥作用[16]。通常，苦味物质的疏水性促使它们与受体位点结合而相互作用。脂蛋白是通用的苦味阻滞剂。动物实验表明，由磷脂酸和β-乳球蛋白组成的脂蛋白类能够抑制味觉神经对苦味物质的反应，而对糖、氨基酸、盐或酸类没有影响。

天然的苦味抑制剂是我们的优先选择[15]，如苯乙烯酸衍生物（如咖啡酸、阿魏酸）、腺苷酸（AMP）及其类似物、磷脂酸和蛋白-磷脂酸复合物等。其中“AMP使良药不再苦口[15]”被选为2004年世界科技十大事件之一。苦味抑制剂也同样引起可口可乐公司、卡夫食品公司、雀巢公司、索莱公司和邦奇公司等食品、制药巨头极大的关注。

3.3 人工智能味觉、嗅觉评价技术的快速发展，可作为中药煎剂掩味研究的有力支撑

随着掩味技术的发展，与掩味息息相关的味觉、嗅觉评价方法迅猛发展。药物味觉、嗅觉的评价方法包括体内和体外两类方法。前者包括人群试验、动物电生理实验等，后者包括释放试验、生化实验以及采用味觉传感器检测等[12]。目前评价方法已呈现出从主观到客观，从体内到体外，从定性到定量，从传统到现代化、自动化的发展趋势。

体内口感评价方法最常用的、经典人群口感评价方法[24]（Traditional human taste panel method，THTPM）。以苦味评价为例，它是以人品尝味道来评价苦味。先将处方量主药加水稀释成不同浓度，按从浓到稀和从稀到浓的不同顺序多人品尝，确定苦味等级，再将经过掩味后的试样进行口尝味道，从而判断掩味效果。这种方法既传统又最直接，而且在其他掩味评价方法中常作为对照，用来比较其他评价方法的口尝相关性。它的缺点在于①耗时、耗资、操作烦琐，且不同的人评价结果各异，这可能导致评价结果的精度差；②对数据的处理需要结合可靠的定量化手段，如模糊数学[25]的手段；③人群试验的方法需要众多志愿者，不适合大量、快速地筛选样品；④若药物存在潜在的毒性，就不适合用人群试验。

体外方法中，基于味觉、嗅觉传感器的识别、检测技术已经在有关领域得到运用。以味觉评价为例，味觉指纹分析技术（Gustation fingerprint analytical technique，GFAT）是近年发展起来的基于味觉传感器和化学信息学处理方法的味觉识别和检测技术，其味觉传感器是一种智能识别电子系统，通过模仿人体味觉机制而产生信号。它得到的不是被测样品中某种或某几种成分的定性与定量结果，而是样品的整体信息，也称作“指纹”数据[23，26]。运用GFAT的仪器，称为电子舌（Electronic tongue analyzer，E-tongue），它早期应用于食品[26，27]和环境检测，目前已引入到药学中，应用于掩味评价、处方研发等。E-tongue的传感器与传统的化学传感器不同：后者区分的是化学物质本身，而前者不会区别化学结构上的差异，却能将生物膜上作用的分子信息转化成味觉强度，将大量的化学物质根据味道分为几类，对不同的味道输出不同的信号，而对相同味觉的物质显示类似的输出信息。目前，E-tongue在药学上的应用有：区分不同味道；预测新分子实体（NME）的绝对苦度，从而选择最佳NME及相应制剂形式的配方；拟合安慰剂的配方；筛选最佳的添加物和掩味物质（甜味剂、芳香剂等）、赋形剂、胶囊种类、糖衣种类等；优化掩味处方和放大掩味处方；与溶出方法相结合模拟包衣片的口腔溶出，评价包衣的效率和包衣片的均匀度。与THTPM相比，E-tongue具有客观、重复性好、不疲劳、检测速度快、数据电子化和易描述、易保存的优点。相关的研究已有文献报道[24，28～30]：如用甜味剂、醋酸钠、氯化钠、脱苦粉等对奎宁的掩味，可以用E-tongue进行有效评价[31]；用E-tongue对7种药物的苦味等级进行排序等。当然，基于嗅觉传感器的电子鼻（E-nose）也可用以掩味研究。

3.4 食品、化学制药等其他领域的相关研究成果可资借鉴

如前所述，在食品、化学制药、中药固体制剂的掩味方面，前人已经进行了许多卓有成效的研究。由于中药本身的复杂性，很多技术、方法可能无法不经变换地、或不加改进地直接运用于中药领域。例如，对于用标准苦味药物建立苦味模型从而进行苦味掩味研究，化学药可以用咖啡因等系列药物，通过THTPM和GFAT之间建立良好的苦味预测模型（BPM）而进行评价；而中药的成分多而复杂，无法用单一成分为指标进行评价。因此，研究中需考虑采用哪些方法合适；是否需对方法进行改进等问题。另外，GFAT反映的是物质整体的“指纹”信息，而不是某些单体化合物的结构特征。因此，从理论上讲，单体化合物和复方在评价时应没有本质差异，化学药和中药也应没有本质差异。虽然很多方法不能直接为中药煎剂掩味所用，但我们仍然可以借鉴其优秀的、合理的部分，为我所用。

3.5 以苦味中药中生物碱类成分作为“抑苦”研究的载体，并以此为突破口进行中药煎剂的掩味研究，具有代表意义

苦味物质的来源主要有生物碱、萜类、糖苷、苦味肽等。其中生物碱的分子中都含有氮，可分为59类，已知的约有6000种，几乎全都具有苦味，且生物碱的碱性越强则越苦，成盐后仍苦。因此，苦味中药中生物碱类成分的“抑苦”研究具有代表意义。

3.6 中药煎剂的苦味抑制剂应满足一定的条件

根据中药煎剂的特点，其苦味抑制剂需满足以下要求：①只能改变中药的“口尝味”，而“功能味”不能改变，毒、副作用不能增加。有人用NaCl作为抑苦剂，虽然从“功能味”的角度符合中医以咸（属水、归肾经）克苦（属火、归心经），但却改变了药性归经，不宜提倡；②理想的苦味抑制剂应仅“抑苦”而对其他味觉无影响，尤其是对甜味，即对苦味有较高的选择性，且最好具有高效、速效、短效（可逆）的特点；③理想的苦味抑制剂要求对不同分子产生的苦味不能有过高的选择性，即具有苦味分子的低选择性（普适性）；④经济成本合理。

4 小结

中药煎剂的应用和发展，在中药现代化的进程中举足轻重。我们一度提出了力争改变煎剂应用现状的2个目标，即“使喝汤药像喝牛奶一样方便”和“使喝汤药像喝咖啡一样潇洒”。前一个目标，随着现代煎药技术、单味配方颗粒等的不断发展，已经在一定程度上得到了实现；后一个目标，随着中药煎剂掩味研究的不断深入开展，一定能在不久的将来“愿景成真”，从而有力推进中医药现代化的进程。

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