替加环素抗耐药菌作用的研究进展

蒋春晖（贵港市中西医结合骨科医院药剂科，广西贵港 537100）

替加环素由美国FDA批准可用于治疗复杂的成人腹内感染和复杂的皮肤及皮肤结构感染，是继多西环素、米诺环素、美他环素后开发的新一代四环素类抗生素。具有抗菌谱广、抗菌活性更强的特点，能克服大多数细菌对四环素耐药机制的产生，对革兰阳性（G+）菌、革兰阴性（G－）菌、厌氧菌都有效，特别是对临床上的多重耐药菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）等，对治疗复杂的腹腔感染和皮肤感染有良好的效果[1]。本文对替加环素抗耐药菌作用及应用的国内、外研究进行综合分析。

1 抗耐药菌活性

替加环素在体外对大多数G+菌、G－杆菌与厌氧菌敏感，包括[1]：（1）对高度耐药的细菌，如MRSA、VRE、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）仍有很好的抗菌效果；（2）对耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌100%敏感；（3）对泛耐药鲍曼不动杆菌敏感度高。

1.1 MRSA

对甲氧西林耐药不影响葡萄球菌对替加环素的敏感性[2]。殷伟等[3]报道的替加环素对MRSA的体外抗菌活性显示，除对所有β-内酰胺酶耐药外，对其他抗菌药物也有较高的耐药率，如对四环素的耐药率为71%，对红霉素的耐药率为91%，对左氧氟沙星的耐药率为89%，对克林霉素的耐药率为75%，对万古霉素的耐药率为0。而替加环素对100株MRSA的抑菌圈＞19mm，全部菌株均敏感，临床可考虑用替加环素治疗MRSA引起的各种严重感染。

刘昱东等[4]对金黄色葡葡球菌809株耐药性进行的检测结果显示，MRSA发生率为50.3%；407株MRSA对替考拉宁、万古霉素、利奈唑胺、替加环素、达托霉素和头孢吡普均全部敏感。头孢吡普、达托霉素、替加环素、利奈唑胺的最低抑菌浓度（MIC）50和MIC90分别为2、2 mg·L－1，0.5、0.5 mg·L－1，0.125、0.25 mg·L－1，1、2 mg·L－1；MIC范围分别为0.125～2 mg·L－1，0.125～1 mg·L－1，0.064～0.5 mg·L－1，0.25～2 mg·L－1。其中，替加环素最敏感，从0.03～4 mg·L－1不同浓度累计抑菌百分率检测可见，替加环素累计至0.5 mg·L－1浓度时即可达到100%。

孙宏莉等[5]的研究表明，MRSA对阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、头孢曲松、氨苄西林、青霉素和美罗培南均耐药。MRSA虽然对替加环素、利奈唑胺及万古霉素均敏感，但替加环素的MIC90是万古霉素的1/2，是利奈唑胺的1/4。米诺环素对MRSA亦有较高的抗菌活性（敏感率为82.1%），但其MIC90是替加环素的16倍。

Hawser等[6]进行的2004－2009年替加环素评价与检测结果显示，分离的20004株金黄色葡萄球菌中MRSA占41.2%（8249株），甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）占58.8%（11755株）。对MRSA和MSSA敏感性测定，替加环素的MIC50为0.12μg·mL－1（约是万古霉素的1/8，利奈唑胺的1/16），MIC90为0.25 μg·mL－1（约是万古霉素的1/4，利奈唑胺的1/16），是对MRSA最敏感的抗菌药物之一。

1.2 VRE

对万古霉素耐药不影响肠球菌对替加环素的敏感性[2]。

孙宏莉等[5]的研究表明，替加环素对肠球菌属具有极强的抗菌活性，对粪肠球菌和屎肠球菌的抗菌活性相当（MIC50为0.12 mg·L－1，MIC90为0.25 mg·L－1）。其抗菌活性分别是万古霉素和利奈唑胺的8倍和16倍。

Niels等[7]进行的24个欧洲国家2004－2007年替加环素纵向监测与评价（含细菌24748株）试验结果表明，替加环素在所有监测的抗菌药物中对VRE（占所分离肠球菌的15.6%）的MIC90最低，为0.12 mg·L－1（仅约为利奈唑胺的1/33），且在4年的监测中耐药性无增长（同时比较的其他抗菌药物耐药性显著增长），是目前较强的、有效的抗VRE药物。

Heintz等[8]报道的研究结果表明，替加环素对耐万古霉素粪肠球菌和屎肠球菌仍相当敏感，MIC90均为0.12 mg·L－1，而利奈唑胺的MIC90均为2 mg·L－1，达托霉素的MIC90分别为1.0和2.0 mg·L－1，说明替加环素对VRE的抗菌活性高于利奈唑胺和达托霉素。

对VRE的抗菌活性检测报道[9]表明，替加环素的MIC50和MIC90均为0.25 mg·L－1，而利奈唑胺分别为2.0和4.0 mg·L－1，达托霉素分别为1.0和2.0 mg·L－1，亦说明替加环素对VRE的抗菌活性远高于利奈唑胺和达托霉素。

1.3 PRSP

孙宏莉等[5]的研究表明，替加环素对PRSP和青霉素中介的肺炎链球菌（PISP）的抗菌活性最强；替加环素对青霉素敏感的肺炎链球菌（PSSP）的抗菌活性低于β-内酰胺类抗生素。米诺环素对PRSP和PISP的MIC范围分别是替加环素的16倍和32倍。

樊有等[10]的报道显示，130株肺炎链球菌中，PRSP（MIC≥2mg·L－1）占51.5%；对头孢呋辛的耐药率为69.2%；对红霉素、阿奇霉素、克林霉素和四环素的耐药率分别为92.3%、90.8%、89.2%和93.8%；但对替加环素仍敏感。

Niels等[7]进行的24个欧洲国家2004－2007年替加环素纵向监测与评价（含细菌24748株）试验结果表明，替加环素对PRSP的敏感性最高，MIC90为0.12 mg·L－1（仅约为万古霉素和利奈唑胺的1/4和1/8）。

1.4 耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌

替加环素对耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌有良好的抗菌活性，MIC50和MIC90均≤2.0 mg·L－1，产β-内酰胺酶对抗菌活性无影响[2]。

Neuner等[11]针对2007年1月－2009年5月60例医院获得性血液感染的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌进行的回顾性鉴定结果显示，在收集的分离株中替加环素的敏感率达98%（MIC值范围0.25～1.0 mg·L－1），而多粘菌素的敏感率为86%、阿米卡星为45%、庆大霉素为22%，说明替加环素对耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌的抗菌活性高于多粘菌素、阿米卡星及庆大霉素。

1.5 泛耐药鲍曼不动杆菌

孙宏莉等[5]的研究表明，替加环素对耐亚胺培南鲍曼不动杆菌的MIC范围（0.125～1.0 mg·L－1）是其他抗菌药物的1/2～1/64。

章白苓等[12]对100株鲍曼不动杆菌多重耐药性进行的检测结果显示，鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率较低（20.0%），对氨苄西林、头孢唑林、头孢替坦、庆大霉素和妥布霉素等的耐药率均为100.0%，对替加环素的敏感率为95%；另有70株耐亚胺培南多重耐药鲍曼不动杆菌对替加环素的敏感率为97.1%（68/70）。

史煜波等[13]报道的替加环素对100株泛耐药鲍曼不动杆菌（头孢唑林、氨苄西林、环丙沙星、头孢吡肟、亚胺培南、复方新诺明、妥布霉素、头孢替坦、氨曲南、头孢曲松和头孢他啶的耐药率均为100%，头孢哌酮/舒巴坦的耐药率为82%，其他抗菌药物的耐药率均＞76%，特别剔除头孢哌酮/舒巴坦敏感株，但仍保留中介的菌株）的MIC值测定显示，MIC范围为0.03～16.0 mg·L－1，MIC90为2 mg·L－1。参考米诺环素MIC≥16为耐药、MIC≤4为敏感、敏感率为95%，替加环素的耐药率为2.0%。是目前对耐头孢哌酮/舒巴坦及耐亚胺培南的泛耐药鲍曼不动杆菌体外抗菌活性较为理想的药物之一。

徐娇君等[14]研究的100株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的药敏试验结果表明，头孢西丁的耐药率已达91%，其他如亚胺培南、美洛培南、头孢吡肟、左氧氟沙星、庆大霉素的耐药率都达到了50%以上，分别为69%、65%、71%、66%、55%。相对阿米卡星的耐药率稍低（38%）、多粘菌素B的耐药率为0，替加环素的耐药率为22%，中介率为21%，敏感率为57%。替加环素对鲍曼不动杆菌感染有一定的抑菌效果，临床可结合病情，考虑合理使用抗菌药物以降低鲍曼不动杆菌的耐药性。

2 抗耐药菌感染药的应用

2.1 治疗复杂的腹腔内感染

Esposito等[15]的报道显示，替加环素组全疗程治疗的临床治愈率为92.0%，而亚胺培南与西司他丁联用组为91.9%；替加环素组试验性治疗的临床治愈率为88.1%，而亚胺培南与西司他丁联用组为87.0%；替加环素组中止治疗的百分率为4.8%，而亚胺培南与西司他丁联用组为5.5%。上述3项指标经卡方检验，其P值均＞0.05，统计学上无显著性差异。可见，替加环素治疗复杂的腹腔内感染的临床疗效与亚胺培南联用西司他丁的疗效相当。

2.2 治疗皮肤及皮肤软组织感染

Stein等[16]报道的双盲随机分组2组药物Ⅲ期临床疗效评价，替加环素与万古霉素联用亚胺培南比较治疗皮肤及皮肤软组织感染的疗效，替加环素组422例，给予首剂100 mg后，给予50 mg，bid，疗程14 d；万古霉素联用亚胺培南组411例，给予万古霉素1 g，bid，联用亚胺培南2 g，bid，疗程14 d。结果，2组临床治愈率（替加环素组为86.5%，万古霉素联用亚胺培南组为88.6%）类似，细菌学疗效（替加环素组为86%，万古霉素联用亚胺培南组为88%）类似，对MRSA的清除率（替加环素组为78%，万古霉素联用亚胺培南组为76%）也类似。可见，替加环素治疗皮肤软组织感染的疗效与万古霉素联用亚胺培南相当。

2.3 治疗耐药菌引起的社区或医院获得性严重感染

Bassetti等[17]进行的2007年1月1日－2010年1月31日207例医院获得性感染（腹膜内感染、肺炎、血流感染、皮肤及皮肤软组织感染等）应用替加环素治疗的前瞻性临床观察结果显示，替加环素对Ⅱ期腹膜炎、Ⅲ期腹膜炎、各种医院获得性肺炎、血流感染、复杂的皮肤及皮肤软组织感染的临床总有效率分别为88%、78%、67%、70%及76%，合计总有效率为73%；替加环素对屎肠球菌、大肠杆菌、MRSA、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌、阴沟肠杆菌及粪肠球菌的细菌清除率分别为71%、81%、80%、69%、89%、80%、100%及60%，合计总细菌清除率为78%。可见，替加环素对各种医院获得性感染有良好的临床疗效和细菌学疗效。

3 替加环素的抗生素后效应

在体外药效学模式中，随着替加环素的药物浓度超过1 mg·L－1时，其抑菌作用保持不变。在1～20倍MIC时，替加环素的抗生素后效应为1～4.5 h，长时间的抗生素后效应支持减少给药次数。

4 不良反应

Stein等[16]的报道显示，833例应用替加环素治疗的患者最常见的是消化道相关性不良反应，其中恶心占34%，呕吐占20%，腹泻占8%；因严重不良反应不能坚持整个疗程的仅占3.5%。无血液学及血清学的异常改变。

替加环素引起恶心、呕吐的发生率大约为20%～30%，还可引起血淀粉酶、血胆红素及血尿素氮升高，其他不良反应的发生率（包括光过敏）与其他四环素类药相似。另，18岁以下青少年及孕妇禁用[2]。

5 讨论

总的来说，替加环素对高度耐药的细菌，如MRSA、VRE、PRSP有很好的抗菌效果，对耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌100%敏感，对耐药鲍曼不动杆菌敏感度高。替加环素[16]通常用于多重皮肤软组织感染的治疗，尤其能穿透深部组织；或用于多重耐药菌株的感染，对β-内酰胺酶高敏或肾功能不全的患者均有良好的疗效。其有较好的抗生素后效应、不良反应少等特点，在临床治疗上述耐药菌感染时值得推荐使用或联合其他抗菌药物使用。但替加环素应用的其中一个缺点是药物吸收不良，只有肠外注射给药才能达到有效浓度[16]；且要注意的是，在临床应用于泛耐药鲍曼不动杆菌感染治疗时，替加环素不宜作为常规使用[18]。

[1]程仕虎，王 睿.新一代四环素类药物替加环素的研究进展[J].科学技术与工程，2007，7（8）：4122.

[2]王明华，王明贵.新型甘氨酰环素类抗生素——替加环素[J].中国感染与化疗杂志，2006，6（5）：350.

[3]殷 伟，吕火祥，胡庆丰，等.替加环素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性[J].中国卫生检验杂志，2010，20（11）：2807.

[4]刘昱东，王 辉，杜 娜，等.利奈唑胺、替加环素、达托霉素、头孢吡普等抗菌药物对MRSA的抗菌活性[J].中国感染与化疗杂志，2008，8（1）：10.

[5]孙宏莉，王 辉，陈民钧，等.替加环素对414株需氧革兰阴性和革兰阳性临床分离菌株的体外抗菌活性[J].中国感染与化疗杂志，2007，7（6）：448.

[6]Hawser SP，Bouchillon SK，Hoban DJ，et al.Rising incidence of Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin and susceptibility to antibiotics：a global analysis 2004－2009[J].Int J Antimicrob Agents，2011，37（3）：219.

[7]Niels NL，Marchandin H，Dowzicky MJ.Antimicrobial susceptibility of tigecycline and comparators against bacterial isolates collected as part of the TEST study in Europe（2004－2007）[J].Int J Antimicrob Agents，2009，34（2）：121.

[8]Heintz BH，Halilovic J，Christensen CL.Vancomycin-resistant enterococcal urinary tract infections[J].Pharmacotherapy，2010，30（11）：1136.

[9]Bérenger R，Bourdon N，Auzou M，et al.In vitro activity of new antimicrobial agents against glycopeptide-resistant Enterococcus faecium clinical isolates from France between 2006and 2008[J].Med Mal Infect，2011，41（8）：405.

[10]樊 有，丁晶晶，施 毅，等.南京地区肺炎链球菌耐药情况分析[J].中国感染与化疗杂志，2008，8（5）：383.

[11]Neuner EA，Yeh JY，Hall GS，et al.Treatment and outcomes in carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infections[J].Diagnostic Microbiology and Infectious Disease，2011，69（4）：357.

[12]章白苓，桂炳东，户晓彦，等.多重耐药鲍曼不动杆菌对替加环素等15种抗菌药物的耐药性分析[J].临床检验杂志，2011，29（7）：553.

[13]史煜波，董 燕.替加环素与多粘菌素B对泛耐药鲍曼不动杆菌体外研究[J].中国微生物杂志，2010，22（9）：825.

[14]徐娇君，吕火祥，胡庆丰，等.替加环素对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性[J].实验与检验医学，2010，28（4）：355.

[15]Esposito S，Petta E.Tigecycline for treatment of intra-Abdominal infections：a literature update[J].Journal of Chemotherapy，2009，21（Suppl 1）：56.

[16]Stein GE.New drugs to treat skin and soft tissue infections[J].Current Infectious Disease Reports，2007，9（5）：408.

[17]Bassetti M，Nicolini L，Repetto E，et al.Tigecycline use in serious nosocomial infections：a drug use evaluation[J].BMC Infectious Diseases，2010，10（2）：287.

[18]凌保东.鲍曼不动杆菌抗生素多重耐药性：耐药机制与感染治疗对策[J].中国抗生素杂志，2010，35（4）：241.