临床药师对1例病毒性脑炎伴血小板减少患者的个体化药学监护

杨李华，段金菊（1.晋城市人民医院药剂科，山西晋城048000；.山西医科大学第二附属医院药剂科，太原030001）

病毒性脑炎是常见的中枢神经系统感染性疾病，为病毒进入神经系统及相关组织引起的炎症或非炎症性改变。常见的病毒有单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒等。病毒进入中枢神经系统可引起急性脑炎和（或）脑炎综合征，也可形成潜伏状态和持续感染状态，造成复发性和慢性感染。治疗原则为早期应用抗病毒药物和对症支持治疗。若治疗不及时、不充分，病情严重则预后不良，死亡率可高达60%～80%，约10%患者可遗留不同程度的瘫痪、智力下降等后遗症。对于病毒性脑炎合并血小板减少的特殊患者，合理选择个体化的药物，对患者的治疗效果和预后将起到至关重要的作用。作为一名临床药师，通过工作中记录的1份典型带状疱疹病毒性脑炎患者的药历，浅谈几点关于对此特殊患者药学监护中的一些药学知识应用和体会。

1 病例资料

某患者，男性，47岁，主因“发热头痛2 d，伴恶心、呕吐1 d”入院。此次发病以发热头痛为首发症状，体温波动于37.5～38.5℃，持续不降，头痛为针扎样持续不缓解，后出现左下肢带状分布的簇集状疱疹，伴疼痛感，继而出现头晕、恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，首次呕吐呈喷射状，恶心持续不缓解。进一步检查，心肺无异常，脾大，位于肋下6 cm，质硬。8年前曾患病毒性脑炎，治愈后未遗留后遗症。6年前发现脾大，多次就诊未查明原因。近几年血小板计数在（80～110）×109·L－1左右（正常值（100～300）×109·L－1），无不适体征，未查明原因。既往无高血压、糖尿病等病史。对磺胺类药过敏。吸烟32年，每天20支，偶尔饮酒。脑脊液：颜色澄清透明，压力增高为265 mmH2O，蛋白含量轻度增高为0.67 g·L－1，淋巴细胞明显增多90%，白细胞110×106·L－1，糖和氯化物含量正常。脑电图：未见明显慢活动，轻度异常范围脑电图。血常规：血小板85.1×109·L－1。诊断为：病毒性脑炎，带状疱疹。

2 药学监护

2.1 抗病毒治疗

2.1.1 药物选择。患者确诊为病毒性脑炎，同时明确有带状疱疹感染，首选抗病毒药治疗。医师初始治疗方案为更昔洛韦注射液0.5 g，溶媒5%葡萄糖注射液250 mL，加用2 U胰岛素，q12h静脉滴注，同时20%甘露醇注射液250 mL，q8h，静脉滴注，降颅压。

医师选择更昔洛韦的依据主要为人民卫生出版社出版的《神经病学》第六版：更昔洛韦抗单纯疱疹病毒（HSV）的疗效是阿昔洛韦的25～100倍，毒性更低。临床药师也查阅了大量的参考资料，2005年版《临床用药须知》和第5版《药理学》认为更昔洛韦主要为抗巨细胞病毒，特别是合并免疫力低下的感染；第16版《新编药物学》指出：更昔洛韦适用于巨细胞病毒感染的治疗和预防，也可试用于HSV感染。不良反应方面，更昔洛韦静脉给药最常见的不良反应为血液学毒性，包括中性粒细胞减少症和血小板减少症[1]。有临床分析183例更昔洛韦的不良反应中，骨髓抑制的血液损害有87例，临床表现为白细胞、血小板和血红蛋白的下降，达47.54%接近一半[2，3]。该患者血小板偏低，并且动物实验中更昔洛韦有致畸、致癌的作用。与之相比较，阿昔洛韦的不良反应主要是肾脏毒性作用，因主要经肾脏代谢，输注过快可导致肾小管内药物结晶沉积，引起肾功能损害。此不良反应可通过控制配置的浓度、输液滴速和用药期间嘱患者多喝水等有效预防。阿昔洛韦临床应用并未发现血细胞减少、骨髓抑制等不良反应报道。

患者左下肢同时伴有带状疱疹，体征表现符合带状疱疹型脑炎。而且，患者近几年多次检查血小板计数在正常值的低限或略低于正常值，无论从有效性还是安全性上，该患者的抗病毒药治疗方案都不算最佳。同时也不能忽视用药的经济性。临床药师将所有参考资料进行总结与医师一起讨论，并建议抗病毒药应选择阿昔洛韦，每次5～10 mg·kg－1，q8h。医师欣然接受了临床药师的建议，并对抗病毒感染的药物治疗有了全新的了解。抗病毒治疗方案于第2天改为：阿昔洛韦0.25 g，溶媒5%葡萄糖注射液250 mL，加用2 U胰岛素，q8h，静脉滴注。

2.1.2 溶媒的选择。医师选择阿昔洛韦的初始溶媒为5%葡萄糖注射液250 mL，而阿昔洛韦易溶于中性或碱性溶液，溶媒宜选用生理盐水[4]，控制浓度＜7 g·L－1。但临床药师并没有马上对溶媒的选择进行干预，经分析患者入院时已未进食2 d，恶心、呕吐症状未完全缓解，虽可少量进食仍需要营养支持，溶媒选用葡萄糖注射液属合理用药。患者血糖化验未出结果，不能排除糖尿病可能，且急性应激患者机体处理血糖水平下降，加用2 U胰岛素对抗葡萄糖（比例为每5 g葡萄糖对冲1 U胰岛素）也属合理用药。

抗病毒治疗4 d后，患者头痛症状基本缓解，体温接近正常，可正常进食，化验结果排除糖尿病，药师在合适时机再次向医师建议阿昔洛韦的溶媒问题，并说明理由。医师采纳，将阿昔洛韦的溶媒改换为0.9%氯化钠注射液250 mL。临床药师又与护士交流输注阿昔洛韦时应缓慢，不得少于1 h；与患者交代用药期间增加饮水量，如有不良反应及时与医护人员沟通；同时关注患者肾功能，及早发现不良反应，将药物的治疗作用发挥到最大效能。

2.1.3 临床药师参与减轻患者的经济负担。由于患者8年前患过病毒性脑炎，此次再次患病毒性脑炎，并且左下肢带状疱疹较严重，因此，该患者的抗病毒治疗疗程相对较长。静脉输液3周，之后改为口服序贯治疗1周，阿昔洛韦片0.4 g（4片）/次，tid。抗病毒疗程结束后患者病毒性脑炎完全治愈，左下肢的带状疱疹也完全结痂，并慢慢消退，但仍有带状疱疹后遗神经疼痛。患者在使用阿昔洛韦治疗期间，血小板计数没有降低，肝、肾功能正常，由此可见该治疗方案从有效性上治疗成功。从经济方面，0.25 g阿昔洛韦注射液每支3.53元，3周共计222.39元；阿昔洛韦片剂，每盒24片，6.3元，口服1周需4盒为25.2元，一共花费为247.59元。同样疗程换为更昔洛韦治疗方案，更昔洛韦注射液0.5 g，bid，每支0.25 g，17元，3周花费1428元；更昔洛韦胶囊，1.0 g（4粒）/次，tid，每盒36粒，245元，口服1周需3盒为共735元，该方案共花费2163元。2种治疗方案相差1915.41元。

2.2 缓解疼痛治疗

2.2.1 镇痛药治疗方案的制订。由于患者入院时头痛剧烈、恶心、呕吐、高颅内压，带状疱疹引起的皮损虽有疼痛，但在头痛等主要症状明显时并未引起重视。当患者头痛、恶心症状缓解后，左下肢疱疹引起的电击样神经疼痛成为影响患者正常生活休息的一大难题。此类疼痛周期长，出疹前、出疹中和出疹后均有疼痛，疼痛期衔接无间期，疼痛以剧烈难以忍受为特点，皮肤外用对症治疗的抗病毒膏剂不能缓解。此患者疼痛典型，普通解热镇痛药对乙酰氨基酚等非甾体抗炎药（NSAIDs）不能缓解，随着患者颅内感染逐步得到控制，带状疱疹引起的疼痛成了重要的临床症状。医师对于此患者镇痛药物的选择出现疑问，向临床药师咨询。

临床药师分析，患者已对NSAIDs类药物产生耐受，即使加大剂量止痛效果也不明显，所以NSAIDs类药物不再选用。另一类神经镇痛药为卡马西平和加巴喷丁，其中卡马西平的镇痛效果更好。但是，由于卡马西平有可能引起粒细胞减少、骨髓抑制的不良反应[5]，而加巴喷丁罕有粒细胞减少的不良反应，没有发现有对骨髓抑制的报道。综合考虑，临床药师建议可以选用加巴喷丁作为该患者的镇痛药。临床医师采纳了药师建议，加巴喷丁胶囊0.1 g，tid，配合理疗。

2.2.2 临床药师对患者的疼痛教育。药师在药学查房时发现，患者并未服用医师开具的加巴喷丁止疼药。经交流了解患者对用药有顾虑，认为自己血小板较低，怕药物影响，所以强忍疼痛，以至于影响睡眠，难以入睡或常常疼醒，血压于疼痛后收缩压最高升至从未有过的150 mmHg（患者无高血压病史，入院后血压波动在150～110/90～65 mmHg），精神处于紧张状态。药师耐心与患者交流，说明缓解疼痛可消除疼痛引起的精神、肌肉紧张，有利于患者良好的休息睡眠，有助于机体整体的恢复。向患者说明医师选用药物时，药师参与分析了药物不良反应与患者个人具体情况的利弊关系，选用了对其有益的治疗药物，打消了患者的顾虑。

患者听从药师的建议后，入院第6天开始遵医嘱服用止疼药物，疼痛有所缓解，但效果仍不满意。医师也因担心药物的不良反应不敢再加大剂量，询问药师有无更强的镇痛药。临床药师解释，更强的镇痛药为吗啡类镇痛药，并且带状疱疹疼痛可以用吗啡类药镇痛，但是该患者颅内压高，由于吗啡抑制呼吸，使体内CO2蓄积，致脑血管扩张而颅内压会进一步增高，这类药物该患者属于禁用。

2.2.3 镇痛方案的修改。入院第9天，就带状疱疹疼痛问题请皮肤科医师会诊，建议联合复方甘草酸苷注射液，40 mL/次，qd。该方案执行第2天，患者疼痛就缓解，连续使用6 d后，疼痛明显好转，同时，极大地缓解了患者因疼痛引起的焦虑、抑郁、烦躁等不良情绪，提高了患者睡眠质量，促进了患者的康复。

临床药师进一步查阅文献发现，甘草酸苷是复方甘草酸苷的主要成分，是从药用植物甘草根茎中提取的一种有效活性成分，具有高甜度、低热量、安全无毒的特点，并具有抗病毒、抗过敏、抗炎等作用；不但可抑制水痘-带状疱疹病毒的增殖，而且可直接灭活带状疱疹。此外，病毒感染细胞后加甘草酸苷可抑制病毒从感染细胞向未感染细胞扩散，其抗带状疱疹活性是通过抑制病毒颗粒穿入脱壳或释放而实现[6]。甘草酸苷的抗病毒作用除了对病毒粒子的直接作用外，与其诱生干扰素、增强自然杀伤细胞活性也有一定关系。因此，有学者研究，复方甘草酸苷联合阿昔洛韦治疗带状疱疹，在止痛、止疱、结痂时间、患者症状、体征及疼痛VAS（视觉模拟评分）值的改善方面治疗组优于对照组[6，7]。

2.3 抗菌药物选用

患者入院时体温高，38.5℃，未做腰椎穿刺检查脑脊液，不能排除细菌感染的可能。医师考虑脑属重要脏器感染，想选择一种抗菌药物可同时覆盖革兰阳性菌和阴性菌，又易通过血脑屏障且对中枢系统感染有特异性。

经分析，患者有磺胺类药过敏史，药师排除磺胺类药。虽然颅内感染首选透过血脑屏障较好的头孢曲松，但本院细菌室近期抗菌药耐药报告头孢曲松耐药率高，结合院内用药情况，建议医师选用第3代头孢菌素头孢他啶。头孢他啶对革兰阳性菌的作用与第1代头孢菌素近似，对革兰阴性菌的作用突出，对脑膜炎球菌有良好抗菌作用，尤其对铜绿假单胞菌的作用强、耐药率低，临床可用于中枢部位感染[8]，脑膜炎症时可透过血-脑屏障，脑脊液内药物浓度可达最小抑菌浓度（MIC）。医师采纳建议，选用头孢他啶治疗。根据已经与医师沟通过的药动学和药效学（PK/PD）理论，药师建议医师用药次频率为q8h，医师采纳。用药医嘱为：头孢他啶1 g，溶媒0.9%氯化钠注射液100 mL，q8h。入院后第2日脑脊液检查回报白细胞110×106·L－1，支持此患者应用抗菌药物。患者用药后体温逐日下降，依次为38.5、37.5、37、36.8、36.5 ℃，于第6天完全降至正常36.3℃，平稳无波动。医师诊断，患者各种体征、化验结果和治疗时的转归均支持患者主要为带状疱疹病毒性脑炎。药学查房时，药师发现医师医嘱未停用头孢他啶，与医师沟通，提醒可以停用抗菌药物，医师采纳。

2.4 泮托拉唑的使用

患者急性起病，入院时不能行走、头痛剧烈、恶心呕吐，医师为预防急性胃黏膜病变，当日给患者用泮托拉唑，40 mg，qd，静脉滴注。入院第4天，患者头痛、恶心好转，不再呕吐，进食已基本正常，药师认为可以停用泮托拉唑，偶尔出现肠胃不适时可以肌注甲氧氯普胺，医师未予采纳。

3 d后，在药师与医师交流另1例重症患者抗菌药物选择时，药师在合适时机提出，如果长期预防性应用质子泵抑制剂，抑制正常胃酸量，不仅使患者食欲降低，还有可能使胃酸杀灭口腔进入的细菌功能减弱，降低人体自然抑菌杀菌的功能，使胃肠道正常菌群的平衡破坏，对机体防御力低于健康人的患者来说，反而是弊大于利。医师表示未曾考虑这方面影响，对药师的建议比较赞同，认为药师从药学角度看到新的关注点。药师此时再次提出所监护患者的泮托拉唑应用时间过长，医师欣然采纳建议，停用泮托拉唑。

3 讨论

在对患者进行临床药学监护时，临床药师应充分重视患者个体化的特点。对此例患者要时刻考虑患者血小板减少的特殊情况及用药不良反应史（对磺胺类药过敏），发挥药师对药物了解的专业特长，将药学知识融入患者个体的治疗方案中（对此患者避免使用对血液系统有影响的药物），尽量为每一位患者提供量体裁衣的药物治疗方案。

在与临床医师的交流中，临床药师应充分尊重医师的治疗方案，注意提供药学建议时的方式、方法，逐步开拓除抗生素选用外的临床药学监护领域。加强临床药师与医师的紧密合作和积极交流，以合理用药为中心从多方面、多环节展开，灵活运用语言等交流技术，在临床中充分发挥药学专业特长。

在此次药学监护中，体现出临床药师需要临床经验积累的问题。如在疼痛治疗的用药方案中，临床药师仅仅考虑了治疗疼痛症状药物的应用，而临床经验丰富的医师从患者的病因着手，从患者整体的角度考虑了对疼痛治疗方案的改进，加用同时具有抗病毒、抗过敏、抗炎等作用的复方甘草酸苷，很值得临床药师借鉴和学习。这种临床经验的积累，需要临床药师在临床深入实践，切实参与患者治疗方案的制订与改动，虚心向临床医师学习，不断丰富自己的临床经验，真正融入临床。

目前，随着医疗改革的深入进行，安全、合理、经济用药得到了全社会的关注。我国临床药师尚在起步阶段，“临床药师的工作怎么开展？怎么开展好临床药学监护？”是目前需要探索的问题。作为一名临床药师，通过对此病例的药学监护，在临床实践中发现并干预了不够安全、合理、经济的用药，在与患者的沟通中加强了患者的用药依从性，增强了患者战胜疾病的信心，对患者的早日康复起到了作用。通过亲身实践，增强了用药学知识服务患者的信心，同时认识到做一名合格的临床药师还需要不断积累临床经验，提高自身专业能力，努力完善临床药学服务。

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