新型抗高血压药阿利吉仑的心肾保护作用研究进展

方少华，林英鹏，覃婵娟，胡敏（1.三峡大学第一临床医学院/宜昌市中心人民医院，湖北宜昌443003；.宜昌市点军区人民医院，湖北宜昌 443004）

阿利吉仑（aliskiren）是由诺华公司开发的，一种口服有效的非肽类直接的肾素抑制剂（DRI），2007年3月7日美国食品与药物管理局（FDA）批准其上市[1，2]。在单独或联合其他药使用时可有效地降压。当阿利吉仑每天口服1次150～300 mg时，可有效地降低和控制24 h的血压，对于轻中度高血压患者，其单独使用1年的耐受性良好[3]。给药剂量为150～300 mg·d－1时，其短期（1～3个月）的降压作用明显优于氢氯噻嗪（HCTZ）12.5～25 mg，而且其短期降压作用不低于或明显优于雷米普利5～10 mg·d－1，其降压作用与氯沙坦100 mg·d－1、缬沙坦160～320 mg·d－1相似，但作用较厄贝沙坦每天给药150 mg的降压作用更好。当与HCTZ、雷米普利、氨氯地平、缬沙坦合用时，其降压作用更显著且耐受性更好[4]。

1 作用机制

阿利吉仑通过降低血浆肾素活性（PRA）而阻止血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ，影响有较强生物活性的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的生成，进而减少肾素-血管紧张素醛固酮系统（RAAS）中下游所有的有生物活性的内源性物质的生成[5]。阿利吉仑的临床治疗作用与血管紧张素受体拮抗药（ARBs）和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）作用相关，但在增加血浆肾素活性（PRA）方面又有所不同：ARBs和ACEIs抑制AngⅡ后由于机体的负反馈调节机制会使血浆肾素水平和PRA增高，但阿利吉仑通过直接抑制肾素，降低PRA而发挥降压作用[5，6]。

2 药理作用

肾素的生理作用非常广泛，关于其病理生理作用的研究仍在继续[6]。虽然药物导致的PRA的增高未与心血管系统意外风险的发生产生直接关系，但PRA水平与多种不同疾病和死亡（如冠状动脉型心脏病以及心衰）有关，且PRA水平的增高与靶器官（肾脏）的损伤直接相关[7]。由于阿利吉仑可降低PRA，临床前研究的数据表明，除降血压作用外，由于对血管内皮细胞功能和动脉粥样硬化的有利作用，阿利吉仑对心脏和肾脏具有良好的保护作用[8～10]。

2.1 对心脏的保护作用

左心室（LV）肥厚是末端器官心脏损害的一个重要标志，可增加心血管疾病的发病率以及死亡率。相对于其他抗高血压药，RAAS抑制剂可显著地降低左心室重量。

Solomon[11]的一项研究中，465名体重指数超过25 kg·m－2伴心室壁肥厚的高血压患者被随机分为3组，每天分别给予1次阿利吉仑300 mg、氯沙坦100 mg以及将二者联合使用。经过9个月的治疗后，通过心血管磁共振成像对3组患者试验前后LV质量的测定发现，阿利吉仑组、氯沙坦组和联合用药组左心室质量指数分别下降4.9、4.8、5.8 g·m－2（P＜0.0001）。这3组降血压作用、安全性以及耐受性无明显差异。阿利吉仑和氯沙坦阻止LV质量增加的作用相似，联合用药组减少LV质量的作用与氯沙坦单独使用的效果无明显差异（P＝0.52）。因此阿利吉仑在减轻左心室肥厚的高血压患者心肌末端器官损害的作用与ARB的作用相似。

当长期使用ACEI时会导致肾素释放负反馈抑制的缺失，进而会造成肾素释放以及RAAS内相关物质代偿性的升高，当这种代偿性的升高超过ACEI的抑制作用时，ACEI也就丧失了其治疗作用。而直接作用于肾素的药物不会造成这种反馈性的升高。

McMurray等[12]的一项研究中，302名纽约心脏协会分级为Ⅱ～Ⅳ级、有高血压病史或目前血压偏高、脑利钠肽（BNP）水平超过100 pg·mL－1、目前已接受β受体阻滞药与ACEI（或ARB）联合治疗3个月的心衰患者被随机地分为2组，在目前已经给予的药物的基础上，分别额外给予阿利吉仑150 mg·d－1和安慰剂的治疗。经过9个月的试验后，通过对比发现，阿利吉仑组BNP的降幅是安慰剂组的5倍，且N端BNP原和尿醛固酮水平的降幅较安慰剂组明显偏大。而这些生化指标的改变与临床上心衰患者可观的治疗结果以及死亡率的降低有直接的关联。

2.2 对肾脏的保护作用

慢性肾病患者并发心血管疾病的概率很大，而心血管系统疾病是肾病患者这一人群死亡的一个主要因素。在众多的危险因素中，高血压和蛋白尿是引起肾功能损害的一个主要因素，如果二者不能得到有效的控制，则有可能最终发展成为肾衰和其他终末期肾病。在大多数肾病的早期，高血压和蛋白尿二者可分别得到控制，但随着病情的进行性发展，二者可加速肾功能的损害，因此降低血压和减少蛋白尿是减缓肾病发展的必要措施。ACEI和ARB可有效地控制血压和蛋白尿，由于RAAS通路的负反馈调节作用，PRA会升高，当PRA升高时，虽然可控制血压和蛋白尿，但较高浓度的肾素水平会造成终末端器官的损害。而作为一种新型的具有抗蛋白尿潜能的新型抗高血压药，阿利吉仑单独使用和联合使用均可减缓肾病的进程。目前的研究均以尿蛋白作为肾功能损害的标志[13]。

在Persson[14]报道的一项小样本的公开研究中，经过4周的试验前药物清除期后，15名伴蛋白尿的2型糖尿病患者，经过28 d连续的呋塞米和阿利吉仑（300 mg·d－1）治疗后，再经过4周的药物清除期后，试验前后尿白蛋白/肌酐比值（UACR）下降44%（P＜0.001），而4周清除期后的12天UACR仍较试验前低。另外，PRA和AngⅡ也分别降低68%（P＜0.001）和42%（P＝0.044），且二者在4周的清除期后才缓慢恢复至试验前水平。

在Persson[15]报道的另一项双盲、随机交叉试验中，26名伴高血压和蛋白尿的2型糖尿病患者，经过1个月的试验前药物清除期后，分为4组，分别连续2个月给予安慰剂、阿利吉仑300 mg·d－1、厄贝沙坦300 mg·d－1以及阿利吉仑300 mg·d－1联合厄贝沙坦300 mg·d－1。与安慰剂相比，前两者的蛋白尿分别降低48%（P＜0.001）、58%（P＜0.001），而联合用药组蛋白尿下降高达71%（P＜0.001），而三者的白蛋白清除分数分别下降46%、56%和67%。该项试验可看出阿利吉仑与厄贝沙坦肾脏保护作用相似，但当二者联合使用时，肾脏保护作用明显增强。

Parving等[16]进行的一项研究中，599名2型糖尿病型肾病的高血压患者，经过3个月的试验前给药（氯沙坦100 mg·d－1）后，分为2组，再额外分别给予阿利吉仑（前3个月150 mg·d－1，后3个月剂量加大为300 mg·d－1）和安慰剂，进行为期6个月的试验性治疗。安慰剂组UACR下降50%以上的患者占该组患者的12.5%，而阿利吉仑组的占该组的24.7%。相对于安慰剂组，阿利吉仑组UACR平均下降20%。而2组血压下降，总的不良反应以及严重不良反应出现的概率相似。由此可见，阿利吉仑在高血压伴2型糖尿病以及肾病的患者中使用推荐剂量时，有独立于血压下降作用之外的肾脏保护作用。

3 结论

阿利吉仑的降压作用与目前已知的所有降压药的降压作用相比无明显的差异[13]，而当阿利吉仑作用于左心室肥厚、心衰及2型糖尿病伴蛋白尿的患者时，由于其心肾保护作用而具有明显的优势。阿利吉仑的半衰期较长，其单剂量的保护作用（主要表现为降压作用）超过24 h，因此偶尔的药物间断也不会产生严重的后果[13]。由于阿利吉仑良好的安全性以及代谢特性，就算患者肝肾功能不全时，用药剂量也不需进行调整。相对于ACEI和ARB，DRI对RAAS的调控更加安全、可靠，且由于其心肾保护作用，使其极有可能成为心血管系统疾病、糖尿病伴肾病的高血压患者的首选药。

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