他汀类药物应用于心房颤动的研究进展

徐 琦 苏国海 (山东大学附属济南市中心医院心内科，山东 济南 250013)

心房颤动(AF)是临床上最常见的心律失常，具有较高的发病率，并且增加心血管疾病的死亡风险〔1，2〕。AF的发生及维持机制并不十分清楚，近来的研究〔1，3，4〕表明，AF 的发生与炎症和氧化应激有一定的关系。他汀类药物是羟甲基戊二单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，除具有高效的调脂作用外，还具有一系列非调脂作用，如:改善血管内皮功能、抗炎性反应、抗氧化应激、抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移和稳定斑块、抗心律失常。本文就他汀类药物对AF的作用作一综述。

1 AF的机制

以往认为AF的发生是由于异位兴奋灶快速发放冲动和心房内引起多子波折返引起。近几年研究〔3，5〕表明炎症和氧化应激作为始发因素，引起L型Ga2+通道的改变，从而导致心房的电重构和组织重构。

1.1 炎症与AF C反应蛋白(CRP)是一种酸性热敏感蛋白，是人类重要的急性期反应蛋白，正常情况下检测不出，仅感染早期、炎症、组织损伤或坏死时可检测，越来越多的证据表明CRP不仅是炎症标志物，本身也直接参与炎症过程。几项大规模的临床研究已阐明CRP与AF的关系。

Aviles等〔5〕研究发现，AF患者的CRP水平远高于正常窦性心律组，而且还可以预测AF患者未来AF的发展情况。血浆CRP＞3.41 mg/L患者AF发生率远高于CRP＜0.97 mg/L患者(7.4%vs 3.7%，P=0.002)。Conway 等〔6〕研究表明，慢性AF患者血清白细胞介素-6(IL-6)和CRP水平明显高于对照组，炎症与慢性AF的血栓状态有关。Psychari等〔7〕研究发现，90名持续性AF患者的血浆CRP和IL-6水平明显高于对照组(P＜0.001)，CRP和 IL-6水平与左房直径成正相关(P＜0.001，R=0.37;P＜0.001，R=0.46)，与左室射血分数成反比，AF患者在电复律之前IL-6水平与AF的持续时间成正比(P=0.02)。Marcus等〔8〕研究结果示，AF患者IL-6水平明显升高，AF患者血清IL-6值为3.76 pg/ml，而对照组患者IL-6值为2.52 pg/ml(P=0.000 5);而 CRP、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、CD40配体、单核细胞化学趋化蛋白-1(MCP-1)等其他炎症因子与AF不存在关联。

1.2 氧化应激(OS)与AF OS是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，从而导致组织损伤。

1.2.1 NADPH途径 由NADPH氧化酶途径介导生成的氧自由基在心血管疾病中起着重要作用〔9〕。Kim等〔10〕取170例接受传统的冠状动脉搭桥手术患者的右心耳组织，测定其NADPH途径介导生成的超氧化物，并检测血清中脂质和蛋白质氧化物的标志物浓度。结果术后42%患者发生AF，其心房NADPH氧化物活性明显高于术后仍然窦性心律的患者(P＜0.000 1)，且心房NADPH氧化物活性是术后AF发生的独立预测因子(P＜0.000 1);血清中脂质和蛋白质氧化物浓度再灌注后明显升高。Chang等〔11〕取16例(8例 AF，8例窦性心律)有严重二尖瓣和三尖瓣反流和5例对照组患者的左心耳和右心耳，采用光增强化学发光免疫分析法和PCR分别测定超氧负离子和NADPH氧化物mRNA中的nox2亚单位，结果显示经NADPH氧化酶途径介导生成的超氧化物量在AF患者左心耳(P=0.08)和右心耳(P=0.08)组织中明显增高;另外，AF患者左心耳组织中超氧化物量与左心房直径大小有明显的关联性(r=0.683，P=0.062)。

1.2.2 离子通道功能失调 超快速延迟整流钾电流(IKur)和L-型钙电流(ICa，L)出现异常是心肌电重构的重要特征。张光伟等〔12〕通过研究H2O2对患者心房肌细胞IKur和 ICa，L的浓度依赖性双向影响，得出AF患者的IKur和 ICa，L电流密度均明显降低(P＜0.05)，动作电位时程也明显缩短(P＜0.05)。AF时心肌电重构与H2O2诱导正常人心房肌细胞发生电生理活动相似，表明ROS可能诱发AF;而H2O2又能加重AF时心肌电重构，此外，对实验中维生素C(ROS清除剂)组结果分析得出，维生素C可以逆转H2O2的作用，表明ROS清除剂对预防和治疗AF可能有一定的作用。Carnes等〔13〕通过测定AF患者手术后心房标本中谷胱甘肽和ICa，L水平发现，持续性或阵发性AF患者左心房谷胱甘肽含量明显低于非AF组，而且谷胱甘肽含量的降低与ICa，L水平衰减关系密切，此外，用生物素标记技术检测钙通道上S-亚硝基水平，结果发现S-亚硝基含量与左心房组织中谷胱甘肽量呈负相关，推测S-亚硝基可能与谷胱甘肽和ICa，L衰减有关。

2 他汀类药物与AF

他汀类药物抗AF的机制并不十分清楚，但近年来有资料显示，他汀类除具有强大的调脂作用外，还具有改善血管内皮细胞功能、抗炎和氧化应激、调节神经体液系统等一系列非调脂作用，这些作用可能参与对抗AF。

2.1 改善血管内皮细胞功能 心房缺血时可能会发生AF，而提高一氧化氮合酶(NOS)的表达和功能，可以使心肌获得快速的缺血再灌注，从而防止AF的发生〔14〕。近年不断有试验〔15，16〕证明，在不合并心力衰竭和高血压时，AF仍然与内皮细胞功能受损有关;而且，心内膜NOS的表达和心房NO生物利用度下降都直接参与AF病理发展过程。他汀类药物可以调节NOS活性和NO生物利用度，对于缺血再灌注后造成心力衰竭的实验模型，给予他汀类药物治疗可以改善内皮细胞功能〔17，18〕。

Napoli等〔17〕给予缺血再灌注的Wistar大鼠3 w瑞舒伐他汀(0.2～2 mg·kg-1·d-1)治疗，用PCR和Western印迹方法测定内皮型NOS(eNOS)和诱生型NOS(iNOS)的表达，结果显示给予0.2 mg·kg-1·d-1和2 mg·kg-1·d-1瑞舒伐他汀可以明显降低心肌的损害和血管通透性，同时也减少内皮细胞和心肌细胞损害;给予2 mg·kg-1·d-1时，eNOS mRNA和蛋白的量明显升高，而iNOS mRNA和蛋白的量降低，这提示在心肌缺血之前给予瑞舒伐他汀治疗可以减少缺血再灌注损伤，并且通过NO介导机制保护冠脉的内皮细胞和心肌细胞。Landmesser等〔18〕给予广泛前壁心肌梗死的野生型和eNOS大鼠4 w阿托伐他汀(50 mg·kg-1·d-1)，结果显示阿托伐他汀可以显著增加野生型大鼠心肌梗死边缘内皮依赖性舒张因子、内皮祖细胞和心肌新生血管的表达量，而对eNOS大鼠不起明显作用;野生型大鼠的左心室功能障碍和间质纤维化得到明显改善;最重要的是，阿托伐他汀显著提高野生型大鼠心肌梗死后4 w的生存率(P＜0.01)。NO生物利用度是心肌梗死后心衰的重要治疗目标，试验中通过测定内皮祖细胞、心肌新生血管和间质纤维化等，得出心肌梗死后给予他汀类药物治疗可以起到有益的作用。

2.2 改变心脏离子通道 他汀类药物既可直接影响心房肌细胞膜上的离子流〔19〕，又可减少心肌细胞膜的胆固醇含量，改变其理化性质和成分蛋白的活性，调整细胞膜上离子通道，从而影响心肌的电生理特性〔20〕。

Tesfamariam等〔21〕通过研究辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀在血胆固醇正常的大鼠血管平滑肌细胞中的作用，发现高浓度的辛伐他汀和阿托伐他汀可以抑制由苯肾上腺素引起的平滑肌收缩和由血管紧张素Ⅱ引起的细胞内Ca2+浓度的增加，而任何浓度的普伐他汀对此作用都不明显。Hool〔22〕指出高浓度的超氧化物可以升高ICa，L，而试验中给予阿托伐他汀治疗却能够降低ICa，L。Laszlo等〔23〕研究阿托伐他汀对快速心房起搏兔模型心房肌细胞离子流的影响，采用全细胞膜片前技术测定ICa，L和外向电流(Ito)，发现给予阿托伐他汀可以减低ICa，L，对快速起搏24 h Ito无影响，但对120 h Ito有减少作用，这表明他汀类药物治疗AF时主要通过影响心肌细胞离子流起作用。

2.3 抗炎和氧化应激 对于高血脂和血脂正常的患者，他汀类药物都能够快速而有效地降低CRP水平，有效地减少全身炎症反应〔24〕，此外，还可减少 TNF-α、IL-1、IL-6 等前炎性因子的生成〔25〕，从而防止AF的发生和维持;另一方面，他汀类药物还可阻止Rac1的类异戊二烯化，并减少NADPH氧化酶的表达，从而减少ROS的产生。

Kumagai等〔26〕在无菌性心包炎犬模型上进行试验，术前1 w开始给予试验组阿托伐他汀2 mg·kg-1·d-1，测定术前及术后2 d的血浆CRP水平、诱发AF的持续时间、心房有效不应期及房内传导时间，结果显示术前各项指标两组间没有明显差异，而术后第2天，试验组CRP水平降低(P＜0.000 1)、AF持续时间缩短(P＜0.000 1)、心房有效不应期明显延长(P＜0.01)及房内传导时间缩短(P＜0.01)，这表明阿托伐他汀能通过抑制炎症反应防止AF的发生。Dernellis等〔27〕给予阵发性房颤患者阿托伐他汀治疗，测定血浆CRP水平发现治疗组浓度明显降低，并且治疗组阵发性房颤患者成功转复率(65%)高于对照组(10%)，发生率也有明显降低(P＜0.001)。Patti等〔28〕自术前7 d开始给予接受冠状动脉搭桥手术的患者阿托伐他汀(40 mg/d)治疗，观察术后AF的发生率和CRP浓度的变化，结果阿托伐他汀能显著降低AF的发生率(P=0.003)和CRP浓度高峰(P=0.01)。Ji等〔29〕术前7 d开始给予冠状动脉搭桥手术的患者阿托伐他汀(20 mg/d)治疗，观察术后AF发生率、CRP高峰浓度变化、主要负性心血管事件的发生，发现阿托伐他汀能明显减少术后AF发生率(14%vs 34%，P=0.009)和 CRP高峰浓度(126.5 mg/L±22.3 mg/L vs 145.2 mg/L±31.6 mg/L，P ＜0.000 1)。

2.4 其他可能途径 神经体液系统的紊乱也是AF发生的影响因素，他汀类药物可以通过改变神经体液调节来防止AF的发生和维持。近年也有研究〔30〕发现血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂通过调节交感神经张力、抗炎、抗氧化应激等减少AF的发生。

Yagi等〔31〕发现血管紧张素Ⅱ灌注造成左心房扩大、间质纤维化、血管周围纤维化、心肌细胞肥大和AF发生率增加，而匹伐他汀和自由基清除剂可以防止这些变化的发生，但匹伐他汀还可减弱Rac1依赖性NADPH氧化酶的活性，一般自由基清除剂无此作用。Boldt等〔32〕认为AF患者左心房组织中血管紧张素Ⅱ1型受体蛋白水平显著增高(P＜0.05)，而血管紧张素Ⅱ2型受体蛋白没有显著变化;AF或窦性心律患者左心房、右心房组织中血管紧张素Ⅱ1型和2型受体蛋白水平均无明显变化，由此得出，AF患者左心房组织中血管紧张素Ⅱ1型受体可能参与AF的病理发展过程。

3 结语

目前的研究发现AF的发生和维持与血管内皮细胞损伤、炎症反应和氧化应激等机制具有相关性。因为他汀类药物能够增加血管内皮细胞NO表达，具有抗炎和减弱氧化应激反应的作用，所以在治疗AF的多项临床试验中提示给予他汀类药物能够防止AF的发生和持续，而血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂也具有此作用。此外，与其他直接作用于离子通道的抗心律失常药物相比，他汀类不仅能够防止AF的发生，而且可以降低患者的发病率和死亡率。

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