亚临床动脉粥样硬化的诊治初探

陈韵岱，王晶

亚临床动脉粥样硬化是指存在动脉粥样硬化斑块证据但无明显临床症状的一种状态。从动脉粥样硬化斑块形成到心血管事件发生常常需要一段较长的历程，动脉粥样硬化是在多重已知及未知的危险因素的影响下形成的［1］，我们通常根据患者的危险因素进行发生心血管事件的风险评估从而指导其进行一级预防，但大约60%的冠心病患者可能没有或仅有一项危险因素［2］，且斑块的稳定程度、分布范围及是否造成功能性障碍与患者的临床表现往往并不一致，20%的患者发生首次或再发急性心肌梗死是无预兆的［3］，尸检报告发现55%的心肌梗死患者的动脉粥样硬化斑块造成动脉狭窄程度小于50%，而此类患者在发病前可能多数是亚临床动脉粥样硬化状态［4］，所以筛选亚临床动脉粥样硬化人群并进行相应的治疗成为更需要关注的问题。

传统的Framingham Risk Score(FRS)是应用范围最广的评分系统，在欧洲，PROCAM及HEARTSCORE评分也用来进行心血管事件发生风险的评估，但越来越多的研究发现上述的传统评分方法各有其不足之处，且不同的评分系统纳入的危险因素及观察终点均不尽相同，在风险判断及干预方法上存在不一致的现象。那么应用亚临床动脉粥样硬化的影像学筛查对上述传统评分系统进行补充就提供了更好的风险评估方法。2010年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会(ACCF/AHA)无症状人群心血管风险评估指南指出，对于传统风险评分为中度危险的人群(10年心血管事件风险为10% ～20%)应进行颈动脉内中膜厚度(CIMT)测定及冠状动脉钙化积分(CAC)筛查，以进行重新危险分层(Ⅱa、Ⅱb)［5］，明确其是否处于亚临床动脉粥样硬化状态。MESA研究中，对中危组患者进行CAC筛查后，16%的患者重新分入高危组，39%的患者重新分入低危组，共有55%的患者进行了危险分层的重新评估［6］。在HNR研究中，仅有6.6%的中危组人群仍保留在中危组［7］。Saint Francis Heart研究中重新分组的比例达到73%［8］。因此在传统危险评分的基础上结合CAC进行亚临床动脉粥样硬化患者的筛查更具临床意义，也对临床治疗方案的制定起到指导作用。

亚临床动脉粥样硬化状态是动态的过程，冠状动脉钙化程度会以平均每年15% ～25%的速率增长［9］，有研究表明在59岁年龄组，冠状动脉钙化程度平均年龄相对增长达51%［10］。因此，一旦发现了亚临床动脉粥样硬化，建议从以下三个方面进行治疗:危险因素的控制、稳定及逆转动脉粥样硬化斑块及临界病变的功能性评估与干预。

①危险因素的控制。影响冠状动脉钙化进程的危险因素包括高龄、男性、高脂血症、吸烟、高血压及糖尿病。而肥胖更是亚临床动脉粥样硬化的独立危险因素，因此危险因素的控制是一切治疗的基础。吸烟是冠心病最重要的独立危险因素，吸烟者65岁时的CAC相当于不吸烟者75岁时的CAC［11］。即使是非吸烟者被动暴露于烟草环境中，CAC也会轻度高于非被动吸烟者［12］。高血压与高血脂也会对血管年龄产生巨大影响，低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)高于190 mg/dl与低于100 mg/dl的人群相比，血管年龄相差17岁，高血压患者与血压正常人群相比也会出现类似结果［13］。Framingham研究结果发现三分之一体重正常的人群存在动脉粥样硬化斑块，而在超重人群中则为40%，肥胖人群中这一比例达到50%［14］。腹部肥胖和(或)升高的体重指数(BMI)均与CAC及亚临床动脉粥样硬化进展呈正相关［15，16］。糖尿病与CAC负荷增加无论在男性还是女性都显著相关，是高CAC及粥样硬化进展的独立危险因子［17］。当今社会，越来越多的人暴露在越来越多的危险因素下，且发生时间前移，出现肥胖、高血压及糖尿病的年龄日趋年轻化，因此要积极改善生活方式，包括戒烟、健康饮食、适当锻炼、控制体重;控制各项危险因素包括降压、降糖、调节血脂，以延缓动脉粥样硬化进程。

②稳定及逆转动脉粥样硬化斑块。他汀类药物通过其调节血脂作用及独立于降低LDL－C作用之外的抗炎作用已广泛应用于冠心病二级预防，众多临床研究表明，在冠心病高危人群进行他汀干预可以有效降低血脂水平，LDL－C每降低1 mmol/L(1 mmol/L=18 mg/dl)就会使冠状动脉死亡率降低19%［18］。但在亚临床动脉粥样硬化人群中是否需要应用他汀未有定论。随着粥样硬化斑块检测技术的进步，应用无创性检测技术如颈动脉内膜超声检查，冠状动脉计算机断层摄影术(CT)及有创性检测如冠状动脉造影、血管内超声(IVUS)，可以更准确地筛查处于亚临床动脉粥样硬化状态的人群并可以应用这些技术对他汀类药物的干预效果进行评价。METEOR研究是以无冠心病临床症状，有中度高胆固醇血症，FRS评分为低危组的亚临床动脉粥样硬化人群为观察对象的临床研究，以颈动脉内中膜厚度为观察指标，观察40 mg瑞舒伐他汀带来的临床益处。结果表明在调节血脂方面，瑞舒伐他汀组LDL－C降低49%，总胆固醇水平降低34%，高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C)水平升高8%，甘油三酯水平降低16%(P＜0.001);在斑块水平，瑞舒伐他汀显著延缓了动脉粥样硬化进程，与对照组相比，颈动脉内中膜厚度停止增长(－0.0014 mm vs 0.0131 mm，P＜0.001)［19］。在 ASTEROID 研究中，应用血管内超声检测斑块体积，发现40 mg瑞舒伐他汀连续2年的治疗可以使LDL－C水平降至1.6 mmol/L，HDL－C升高14.7%，斑块体积百分比降低0.98%，在10 mm 病变范围斑块体积降低6.1 mm×6.1 mm×6.1 mm(P＜0.001)［20］。以80 mg 阿托伐他汀钙为干预药物的REVERSAL研究也发现其减少斑块体积的作用［21］，以上的研究表明阿托伐他汀与瑞舒伐他汀可以有效调节血脂水平，起到稳定斑块，逆转动脉粥样硬化进程的作用。LDL－C水平的降低、HDL－C水平的升高、斑块的稳定与动脉粥样硬化进程的延缓将会降低心血管事件发生的风险，降低死亡率，因此他汀类药物在亚临床动脉粥样硬化人群的使用会带来临床益处。

③临界病变的功能性评估与干预。在亚临床动脉粥样硬化人群中随着病程的进展，冠状动脉斑块负荷的加重，虽然无冠心病临床症状，但会在冠状动脉CT或冠状动脉造影的检查中发现狭窄程度为50% ～75%的冠状动脉病变，这称之为临界病变。那么对于这部分人群在控制危险因素及他汀类药物治疗的基础上是否需要介入干预呢?这就需要进行临界病变的功能性评价，血流储备分数(Fractional Flow Reserve，FFR)就是最常用的检测方法之一。FFR是指狭窄的冠状动脉所能达到最大血流量和理论上不存在任何狭窄时该血管能达到的最大血流量之比，反映了心外膜冠状动脉狭窄对血流动力学造成的影响，正常值为1.0，以0.75为界定值判断心肌缺血的特异性达到100%，敏感性为88%。DEFER研究以无缺血临床表现拟行冠状动脉造影的人群为研究对象，共入选325人。在随机分为两组后根据FFR检查的结果选择不同的处理方式，两组中FFR＜0.75的患者进行经皮冠状动脉内介入治疗术治疗，两组中FFR≥0.75则分别称为DEFER组(FFR≥0.75进行药物治疗)及PERFORM组(FFR≥0.75进行介入干预)。结果发现院内心血管事件发生率介入干预组高于药物治疗组(P=0.03)。5年随访发现，对于FFR高于0.75的临界病变给予药物治疗后每年的死亡和急性心肌梗死发生率小于1%，疗效和介入干预组相当。在随访的1年、2年及5年时心绞痛症状改善率与进行介入干预或药物治疗无关，甚至药物治疗在随访2年时改善心绞痛症状的效果更好(P=0.021)［22］。在5年随访时，两组的无事件生存率同样无显著统计学差异。这提示我们，对于临界病变的患者在治疗策略的制订上要考虑到其功能性因素，既不能对临界病变听之任之也不能对其过度干预，正确地选择药物治疗或介入干预治疗，在节省医疗成本，减少并发症的基础上最大程度地改善患者症状及预后。

在冠心病发病率不断增加的今天，亚临床动脉粥样硬化作为冠心病发生发展的阶段之一需要我们给予更多关注，DEFER研究中还提示即使是不需要介入干预的临界病变，其事件的发生率也高于无心脏病患者群［22］，因此亚临床动脉粥样硬化的存在预示着高心血管事件发生风险，这就要求我们能对亚临床动脉粥样硬化做到早期发现、积极进行危险因素的控制、适当给予他汀类药物治疗，从而起到降低心血管事件的发生率，改善患者预后的作用。

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