心房颤动(1)心房颤动抗栓治疗的策略与进展(续前)

王玉堂，郭豫涛

心房颤动(房颤)是临床最常见的心律失常，缺血性脑卒中及其它系统血栓是房颤主要的并发症。房颤可使各年龄段脑卒中的危险增加4～5倍，是窦性心律的5～6倍。在无抗血栓治疗的房颤患者，缺血性脑卒中的发病率平均每年4.5%。而既往有缺血性脑卒中或一过性缺血事件患者每年再发缺血性脑卒中者超过12%。与非房颤缺血性脑卒中相比，房颤所致缺血性脑卒中具有高致残率和高死亡率特点。5个社区基础的流行病学研究表明，亚洲国家房颤相关缺血性脑卒中发生率高达13.0%～15.4%。因此房颤抗栓治疗具有重要的临床意义。

近年房颤抗栓治疗领域取得进展，主要包括房颤缺血性脑卒中及出血风险的评估，抗栓策略选择的新观点，以及有循证医学证据的新抗凝药物等。本文就房颤抗栓治疗近期的主要进展进行介绍。

1 房颤缺血性脑卒中/血栓及出血风险评估

1.1 房颤缺血性脑卒中及血栓危险因子

传统的房颤缺血性脑卒中的危险因子包括老龄，高血压，糖尿病，心力衰竭，及既往缺血性脑卒中/一过性脑缺血等;女性，血管疾病是目前明确的增加房颤血栓事件的高危因子。

女性作为房颤患者缺血性脑卒中的危险因子得到今年发表的两项大型队列研究支持。2012年5月在JAMA上发表了一项加拿大房颤人群研究，研究纳入年龄≥65岁新诊断房颤的老年患者，包括39 398例男性(47.2%)，44 115例女性(52.8%)。该研究表明，在新诊断的房颤患者中，女性缺血性脑卒中的危险高于男性，且在≥75岁以上的高龄老年患者中性别差异更加显著。女性增加脑卒中风险在同月发表在BMJ上的另一项国家回顾性房颤研究中得到证实。这项包括100 802例房颤患者的调查表明女性房颤缺血性卒中风险明显高于男性(风险比1.47，95%可信区间1.4～1.5)，女性缺血性脑卒中发生率高于男性47%。但是在没有其它危险因子的、年龄低于65岁的年轻女性中，缺血性脑卒中的风险并不高。

血管疾病，包括既往心肌梗死，外周血管疾病(peripheral vascular disease，PVD)，是近年明确的另一个增加房颤脑卒中的危险因子。PVD增加房颤患者的心血管并发症风险。REduction of Atherothrombosis for Continued Health(REACH)Registry调查了3 753例PVD患者，其中10%患者并发房颤，这些患者有更严重的2年心血管终点事件。进而，Danish Diet，Canc-er and Health cohort study证实血管疾病是脑卒中和死亡的独立危险因子(风险比2.5，95%可信区间1.9～3.3)。在中国人群中房颤缺血性脑卒中机制的研究也支持血管疾病在房颤缺血性脑卒中的作用。832例非瓣膜房颤脑卒中患者，除心源性血栓机制外，235例患者(28.2%)脑卒中与血管疾病血栓机制有关。

1.2 房颤缺血性脑卒中及血栓风险评分

近年来发展的缺血性脑卒中及风险评分包括AFI Investigators(1994)，SPAF investigators，Classic CHADS2(2001)，Revised CHADS2，Framingham(2003)，NICE guidelines(2006)，在CHADS2基础上美国心脏病协会(ACC/AHA guidelines，2006)，美国胸内科医师学会(American College of Chest Physicians，Eighth ACCP guidelines，2008)的风险评估，以及 CHA2DS2-VASc(2010)等。

2010年欧洲心脏病协会(European Society of Cardiology，ESC)房颤管理指南以及2012年ACCP 9推荐CHADS2以及CHA2DS2-VASc作为房颤缺血性脑卒中及血栓风险评分工具。CHA2DS2-VASc比CHADS2更能准确辨认真正低危的房颤患者。在Danish国家房颤研究中，47 576例CHADS2评分为0的患者，使用CHA2DS2-VASc重新评分，CHADS2评分为0的患者仍有0.8%/年(CHA2DS2-VASc=0)到 3.2%/年(CHA2DS2-VASc=3)的血栓事件发生。

CHADS2评分包括5个危险因子，年龄≥75岁、高血压病、糖尿病、心力衰竭，以及既往缺血性脑卒中/一过性脑缺血发作病史。前4个危险因子各1分，既往脑卒中为2分，共计6分。CHA2DS2-VASc评分包括7个危险因子，除高血压病、糖尿病、心力衰竭，以及既往缺血性脑卒中/一过性脑缺血发作病史以外，新增加女性和血管疾病作为评分的危险因子，另外将老龄分为年龄65～74岁，以及年龄≥75岁，分别赋值为1分，共计9分。CHADS2或CHA2DS2-VASc评分:0为低危患者，1为中危患者，≥2为高危患者。CHADS2低危患者年发生脑卒中缺血事件率为1.9%，中危患者为2.8%，高危患者≥4.0%;CHA2DS2-VASc低危患者年发生脑卒中缺血事件率为0%，中危患者为1.3%，高危患者≥2.2%。

1.3 房颤出血风险评分

2010年 ESC推荐 Hypertension，Abnormal Renal/Liver Function，Stroke，Bleeding History or Predisposition，Labile INR，Elderly，Drugs/Alcohol Concomitantly，HAS-BLED作为房颤患者出血风险评分工具。HASBLED评分于2010年建立，已在多个大型的西方房颤人群中得到验证，包括高血压、肾功能异常、肝功能异常、既往脑卒中、出血史、国际标准化比值(INR)波动、高龄、药物和酒精依赖各1分，总计9分。HAS-BLED评分0～1为低危，2为中危，≥3为高危。HAS-BLED低危患者年出血发生率为1.0%，中危患者为1.8%，高危患者≥3.7%。

2 房颤抗栓策略新观点

房颤抗栓策略的选择建立在对患者血栓及出血风险的评估基础上。近2年房颤抗栓策略选择的进展主要包括两方面，一方面是对真正血栓及出血风险患者的界定及相应的治疗，另一方面是对阿司匹林在房颤缺血性脑卒中抗栓治疗作用的再认识。

房颤抗栓药物包括抗血小板及抗凝药物。2007年Hart发表的一项Meta分析表明，阿司匹林降低房颤患者缺血性脑卒中风险22%(95%可信区间6～35)。然而，在仅用阿司匹林的研究中进一步分析表明阿司匹林表现出非显著的降低中风风险19%(95%可信区间－1～35)，对死亡率没有影响14%(95%可信区间－7～31)。随后，BAFTA研究纳入973例高龄房颤患者(年龄≥75岁，平均年龄81.5岁)，阿司匹林抗栓治疗在这些高龄老年房颤患者中不比华法林有效，也不比华法林安全。2011年另一项英国的研究表明，在1999年至2008年10年间32 151例首次发生脑卒中的患者中，抗血小板治疗与抗凝治疗相比，房颤患者的血栓风险评分(CHADS2)增加。此外，2012年6月在JAMA上发表了一项关于低剂量阿司匹林使用安全性调查研究，这项研究包括186 425例患者。研究表明，阿司匹林在10%～20%的患者中一级预防心血管病的获益可能相当于其可能导致的胃肠道及其他大出血事件发生率。

基于上述对抗血小板药物在房颤抗栓中的疗效及安全性的再认识，结合近年发展的血栓及出血风险评分，房颤抗栓策略发生了变化和争议。

2010年ESC推荐CHA2DS2-VASc低危患者(没有脑卒中危险因子)，不抗栓治疗，或者阿司匹林75～325 mg/d，但优先不抗栓;中危患者(一个临床相关的非主要脑卒中风险因子)，口服抗凝或阿司匹林抗栓治疗，优选口服抗凝治疗，高危患者(一个主要的脑卒中危险因子或≥2个临床相关的非主要风险因子)，口服抗凝治疗。如果患者HAS-BLED评分0～2分，可使用达比加群150 mg抗凝治疗，如果患者HAS-BLED≥3，使用达比加群110 mg。在只有1个临床相关的非主要危险因子患者中，可使用达比加群110 mg抗凝治疗。2012年2月和3月，英国爱丁堡皇家医师协会(Royal College of Physicians of Edinburgh，RCPE UK Consensus Conference)以及伦敦房颤脑卒中预防会议(Stroke Prevention in Atrial Fibrillation，SPAF)主张在中危及高危患者中不再使用阿司匹林抗栓，而选用抗凝治疗。2012年ACCP 9仍主张低危患者(CHADS2=0)不抗栓或阿司匹林抗栓治疗。

新的房颤抗栓观点重视识别真正低危患者，因为真正低危患者(CHA2DS2-VASc=0)可不抗栓治疗。CHA2DS2-VASc≥1的患者均应抗凝治疗，无论选用INR控制良好的华法林或新的口服抗凝药物。

3 新的抗凝药物

口服华法林治疗具有靶范围窄，受多种药物及食物代谢影响等缺点。因此，近年发展了可替代华法林的新一代抗凝药物，包括直接凝血酶抑制剂(达比加群)，直接Ⅹa因子抑制剂(rivaroxaban，apixaban)。新的抗凝药物具有阻滞凝血瀑布特异性高，较少与食物药物相互作用，以及固定剂量不需要常规抗凝监测等优点。

目前达比加群已在北美，欧洲及加拿大获准上市。Food and Drug Administration(FDA)批准了两种剂量，即150 mg和75 mg。后者推荐用于肾功能下降患者(肌酐清除率15～30 ml/min)。欧盟和加拿大批准150 mg及110 mg两种剂量。此外，欧盟和加拿大还推荐在80岁以上的高龄房颤患者中可使用达比加群110 mg 2次/日抗凝治疗。

Rivaroxaban(利伐沙班)在中度肾功能损害患者(肌酐清除率30～49 ml/min)中缺血性脑卒中和出血发生率较正常肾功能患者增加，发生率接近华法林使用患者。目前北美及欧盟已批准Rivaroxaban上市。Rivaroxaban 15 mg、1次/日推荐用于中度肾功能损害患者(肌酐清除率30～49 ml/min)，在重度肾功能损害患者(肌酐清除率15～29 ml/min)谨慎使用，但不用于肌酐清除率低于15 ml/min的患者。Apixaban(阿哌沙班)能显著降低缺血性脑卒中及其它血栓事件。与华法林治疗相比，所导致的大出血、颅内出血和全因死亡均下降。

4 房颤抗栓治疗中的困境:血栓事件继发脑出血后再抗凝治疗

房颤缺血性脑卒中，继发出血事件后再抗凝治疗是房颤抗栓治疗中的困境，包括出血后再抗凝治疗的安全时间窗以及脑出血后如何进行再抗凝治疗等。

2006年美国心脏协会/亚洲标准咨询委员会(AHA/ASAC)关于缺血性脑卒中预防指南中指出对缺血性脑卒中继发脑出血，硬膜下出血的患者，所有抗血小板及抗凝治疗在出血后1～2周停用，证据为B、Ⅲ级。对需要在脑出血后近期抗凝治疗的患者，静脉用肝素比口服抗凝药安全。口服抗凝药物在脑出血后3～4周进行，同时严格监测INR，维持INR在治疗水平的低限上，但证据不支持(C、Ⅱb)。国内一般认为，如果出现脑出血，再抗凝治疗时间为脑出血后3～6个月。

脑出血后再抗凝治疗中尤其应重视出血风险的评估。2006年美国心脏病协会及缺血性脑卒中协会关于缺血性脑卒中预防指南中对缺血性脑卒中继发脑出血后再度抗凝治疗中，再发脑出血风险评估包括:定位出血部位、老龄、高血压、抗凝治疗程度、透析、脑缺血以及磁共振成像微出血征象。2006年 Shireman在26 345例房颤抗凝治疗患者中确定了再出血的风险评分模型，最后入选的8个危险因子包括:≥70岁、性别、既往出血史、近期出血史、酒精和药物滥用、糖尿病、贫血和抗血小板药物等。

我们的经验，抗凝治疗特别是房颤缺血性脑卒中继发脑出血后再抗凝治疗时，应重视对出血风险的评估。出血风险包括年龄;既往有无痔疮，鼻衄，龋齿及脑出血等出血病史以及抗凝治疗强度。如果缺血性脑卒中后脑组织无点状出血，可继续应用华法林抗凝治疗。如果出现继发脑出血，再抗凝治疗时间窗为脑出血后3～6个月。如果在3～6个月内出现新的血栓形成如下肢深静脉血栓等需要抗凝治疗的紧急事件时，可以在严密监测INR下继续抗凝治疗。房颤患者如果同时存在静脉系统和动脉系统血栓风险，如合并肿瘤、静脉曲张、慢性阻塞性肺疾病、呼吸机支持、感染、脱水或心力衰竭加重等情况时，下肢深静脉血栓及缺血性脑卒中同时发生，可先使用肝素抗凝治疗2周后改为口服华法林抗凝治疗。

——待续——