糖皮质激素在妇产科应用的研究进展

黄利琼，赵纯全(重庆医科大学附属第一医院妇产科，重庆400016)

糖皮质激素按半衰期长短可分为短效、中效、长效三大类。半衰期8～12 h为短效糖皮质激素，包括氢化可的松、可的松等；半衰期12～36 h为中效糖皮质激素，包括泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、对氟米松、氟泼尼松龙等；半衰期36～54 h为长效糖皮质激素，包括倍他米松、地塞米松等。糖皮质激素口服、注射均可吸收，一旦吸收后在肝脏分布较多，并主要在肝脏中代谢转化，首先是第4位碳原子(C4)与第5位碳原子(C5)之间的双氢键被加氢还原，随后第3位碳原子(C3)上的酮基被羟基取代，并通过羟基与葡萄糖醛酸或硫酸结合，由尿中排出。肝、肾功能不全时，糖皮质激素血浆半衰期可延长。近年来，糖皮质激素已广泛应用于临床。随着对糖皮质激素更全面的研究，人们对其药理作用有了更客观、清楚的认识，其在妇产科的应用范围也日益拓展，主要通过抗炎、抗过敏、抑制自身免疫、保护骨髓、减轻胃肠道反应等发挥作用。本文拟就糖皮质激素在妇产科应用的研究进展作一综述。

1 糖皮质激素的药理作用

1.1 抗炎作用

糖皮质激素能抑制多种原因所致炎症反应，包括感染性、物理性、化学性、免疫性及无菌性炎症等。在炎症早期，糖皮质激素能增加血管的紧张性，减轻充血，降低毛细血管的通透性，从而减轻渗出和水肿；同时，抑制白细胞浸润及吞噬反应，减少各种炎症因子的释放，从而改善红肿热痛等症状。在炎症后期，糖皮质激素通过抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，延缓胶原蛋白、黏多糖的合成及肉芽组织增生，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。

1.2 免疫抑制和抗过敏作用

糖皮质激素小剂量可抑制细胞免疫，大剂量可干扰体液免疫，可通过减少过敏介质的产生发挥抗过敏作用。

1.3 抗休克

糖皮质激素主要通过抑制炎症因子产生，提高机体对细菌内毒素耐受力，扩张痉挛收缩的血管和兴奋心脏、加强心肌收缩力，稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子来发挥抗休克作用。

1.4 退热作用

糖皮质激素通过抑制体温调节中枢对致热源的反应，稳定溶酶体膜，减少内源性致热源的释放来发挥退热作用。

1.5 对血液系统影响

糖皮质激素能刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加。大剂量可使血小板和纤维蛋白原增加，缩短凝血酶原时间，刺激骨髓中的中性粒细胞释放入血而使中性粒细胞数增多的同时也使白细胞总数增加，但却降低中性粒细胞游走、吞噬及糖酵解等功能，减弱其对炎症区的浸润与吞噬活动。

1.6 对消化系统的影响

糖皮质激素通过干扰胶质细胞中前列腺素中介过程，抑制五羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的产生和释放，并改变血脑屏障对血清蛋白的通透性，降低大脑呕吐中枢5-HT的水平，从而减轻恶心、呕吐等胃肠道反应；同时，使胃蛋白酶和胃酸分泌增多，增加食欲，促进消化。

2 糖皮质激素在妇产科的应用

2.1 预防或治疗过敏反应

糖皮质激素通过减少组胺、5-HT、缓激肽等过敏介质的产生，抑制因变态反应产生的过敏性充血、水肿、渗出、细胞损害等病理变化，减轻或解除许多过敏性疾病的症状。临床上可应用于输血、输液时发生过敏反应的患者:输液患者既往有药物过敏史，或接受了含致热源等过敏物质的液体，或受血者与献血者血型不合，均可引起过敏反应甚至过敏性休克。糖皮质激素可有效缓解因血型不合、输液污染所致的过敏症状。据Bae SH等[1]报道，对于血型不合的患者，输注洗涤红细胞+肌肉注射泼尼松龙60 mg，qd，连续使用3 d可有效治疗因血型不合而发生溶血引起的过敏性休克。糖皮质激素还可用于因化疗引起的过敏反应:临床上，紫杉醇类药物+铂类药物(Taxol+Platinum，TP)方案作为子宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤等的一线化疗方案，其中紫杉醇类药物因其赋形剂聚氧乙基蓖麻油易致Ⅰ型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压，其发生率为39%，其中严重过敏反应发生率为2%[2]。故常在紫杉醇类药物滴注前一天口服地塞米松16 mg，qd，持续至少3 d，以预防过敏反应的发生。

2.2 恶性肿瘤化疗时

众所周知，很多化疗药物如紫杉醇类药物、铂类药物、环磷酰胺、甲氨蝶呤、放线菌素D、阿霉素等可引起不同程度的骨髓抑制、胃肠道反应。糖皮质激素能刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间，促进骨髓中性粒细胞释放入血循环，增加血中性粒细胞数量。据Münstedt K等[3]报道，将245例患卵巢癌并接受化疗的患者随机分成2组，2组在卵巢癌分期和预后等方面差异均无统计学意义，其中一组患者(62例)在接受化疗同时使用了糖皮质激素治疗，另一组患者(183例)单纯接受化疗药物治疗。结果，使用糖皮质激素组复查血常规示白细胞计数以及平均最低值都较未使用组高(P＜0.01)，差异有统计学意义。地塞米松通过干扰胶质细胞中前列腺素中介过程，抑制5-HT的产生和释放，并改变血脑屏障对血清蛋白的通透性，降低大脑呕吐中枢5-HT的水平，从而减轻恶心、呕吐等胃肠道反应。据Saito M等[4]、Yeo W等[5]报道，化疗第1天静脉滴注地塞米松16 mg，第2、3天若使用铂类药物就静脉滴注地塞米松8 mg，qd，若使用阿霉素+环磷酰胺(Amycin+Cyclophosphamide，AC)方案或者表柔比星+环磷酰胺(Epirubicin+Cyclophosphamide，EC)方案就口服地塞米松4 mg，qd，可有效缓解化疗引起的呕吐症状。

2.3 盆腔炎性疾病后遗症(Sequelae of pelvic inflammatory disease，PID)

PID是指女性内生殖器及其周围组织广泛粘连、增生及瘢痕形成而表现出来的一系列症状，导致盆腔结缔组织增生、变厚，子宫固定或输卵管积水、增粗、阻塞，输卵管卵巢囊肿[6]。糖皮质激素可起到抗炎、增加盆腔脓肿壁通透性、使抗菌药物更易到达病灶、提高抗菌药物的抗菌效力等作用[7]。临床上大剂量使用有效抗菌药物的同时，加用糖皮质激素可显著改善PID症状。故PID患者在使用抗菌药物同时，可口服醋酸泼尼松龙5 mg，qid，逐渐减量至5 mg，qd，每周复查血常规、C反应蛋白、血沉，待PID后遗症症状、体征消失，辅助检查恢复正常后停药。

2.4 先兆早产或者胎膜早破的孕妇

呼吸窘迫综合征(Respiratory distress syndrome，RDS)是早产儿死亡的常见原因。由于新生儿的呼吸系统发育不成熟，肺表面活性物质少，不能维持一定的张力，影响有效的气体交换，易导致新生儿肺透明膜病(Hyaline membrane disease，HMD)的发生。据文献报道[8]，产前3 d使用地塞米松能显著促进肺泡Ⅱ型上皮的分化和肺泡表面活性物质(Pulmonar surfactant，PS)的合成，为早产儿建立良好的呼吸功能创造条件。地塞米松还可加速肺抗氧化酶系统的发育成熟，从而改善肺泡的功能。据Belkacemi L等[9]、Church MW等[10]报道，将孕23～31周先兆早产的孕妇随机分成2组，治疗组每周予以静脉滴注糖皮质激素治疗至34周或者至血液中糖皮质激素达到血药浓度的极值，对照组首剂予以静脉滴注糖皮质激素治疗，以后予以安慰剂治疗，测试2组所产新生儿的听觉脑干诱发电位(Auditory brainstem response，ABR)用以判断听觉功能。结果，2组所产新生儿听觉功能差异无统计学意义，但多次使用糖皮质激素组婴儿所测身长、头围、体重值均较单次使用糖皮质激素组小(P＜0.05)，对婴儿后续的生长发育的影响目前尚无定论。若孕妇通过吸入糖皮质激素的方式用药则治疗组与对照组所产新生儿身长、头围、体重差异无统计学意义[11-13]。

2.5 输卵管通液检查

输卵管通液检查是通过向宫腔内注入液体，根据注液阻力大小、有无液体反流及注入的液体量和患者的感觉来判断输卵管是否通畅。常用液体为生理盐水20 mL，加糜蛋白酶4000U、庆大霉素80000U、地塞米松5mg，缓慢静脉注射。据文献[14]显示，糜蛋白酶、庆大霉素可引起过敏性休克，加用地塞米松可有效抗过敏，减少过敏性休克的发生，同时起到预防感染的作用。

2.6 卵巢过度刺激综合征(Ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)

OHSS是体外受精-胚胎移植(In vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)过程中最严重的并发症，总体发生率为23.3%，重度OHSS发生率为0.008%～10%[15]。OHSS的主要病理改变为血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)分泌增加或功能改变，导致血管通透性增加，第三间隙液体潴留，从而导致胸腹水，肝、肾功能损害，血栓形成，成人急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)，脑出血，严重者可危及生命。研究[16]发现，泼尼松可有效降低OHSS大鼠卵巢重量，以及大鼠卵巢组织VEGF蛋白和VEGF mRNA表达，抑制腹水产生，降低大鼠外周血VEGF水平，为OHSS的激素治疗提供动物实验证据；泼尼松还可以降低体外培养颗粒细胞VEGF mRNA的表达，为OHSS的激素治疗提供人体细胞实验证据。姜萍[17]发现，糖皮质激素如地塞米松可改善毛细血管通透性，减少渗出，缓解OHSS引起的胸腹水、ARDS、脑出血等症状。

2.7 溶血-肝酶升高-血小板减少(Hemolysis，elevated liver enzymes and low platelets，HELLP)综合征

HELLP综合征以溶血、肝酶升高及血小板减少为特点，是妊娠期高血压疾病的严重并发症，常危及生命。文献[18]报道，国外HELLP综合征的发病率占子痫前期与子痫并发症的4%～16%，在我国约为2.7%，孕产妇死亡率为3.4%～24.2%，围产儿死亡率为7.7%～60.0%。其发生可能与自身免疫机制有关。研究[19]表明，该病患者血中补体被激活，过敏毒素和C3 a、C5 a及终末C5 b-9补体复合物水平升高。糖皮质激素通过免疫抑制可治疗HELLP综合征。临床试验[20]发现，地塞米松较倍他米松降血压效果明显(P＜0.01)，所需剂量较少(P＝0.01)，所以临床上地塞米松在治疗产后HELLP综合征方面优于倍他米松。据Ferguson S等[21]报道，对患有妊娠期高血压疾病的孕28～34周孕妇，使用GC促胎肺成熟无明显时间限制，主要根据产科指征施行。杨朝霞等[22]报道，妊娠前3～5 d肌肉注射地塞米松10 mg，q12 h，直至分娩后再应用3次为治疗HELLP综合征的首选方案。

2.8 其他方面

糖皮质激素在治疗子宫内膜异位症[23，24]、自身免疫引起的卵巢早衰[25，26]、宫颈癌[27]等方面也有研究，但尚处于动物实验阶段。

3 结语

糖皮质激素已经在临床上应用了半个多世纪，是临床应用最广泛的药物之一，几乎每一位临床医师都非常熟悉，不少医师在日常的医疗工作中积累了丰富的经验，并形成了各自的激素用药习惯[28]。目前，糖皮质激素在妇产科多个领域也广泛应用，临床效果明显，但其作用机制尚未完全明确，需进一步研究。同时，对是否需接受糖皮质激素治疗应充分权衡利弊，对患有高血压、糖尿病、活动性溃疡、精神病[29]、癫痫的患者使用糖皮质激素需谨慎。

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