脊髓电刺激治疗慢性顽固性疼痛的机制研究进展

“慢性疼痛是一种疾病”这一观念在社会和医学界基本达成共识［1］，尤其是慢性顽固性疼痛，成为一个广受关注的社会和医疗难题。慢性顽固性疼痛指疼痛非常剧烈、持续时间很长、难以忍受、药物不能凑效甚至成瘾者［2］。1967年Shealy等首先报道在脊髓后柱植入电极，使用脊髓电刺激（spinal cord stimulation，SCS）治疗慢性顽固性疼痛。作为一种神经调制疗法，SCS具有微创、可调节性、并发症少等优点，SCS已成为一种有效的长期控制慢性疼痛的方法。临床研究表明［3，4］SCS使患者获得满意的疼痛缓解，改善其身体机能，提高其生活质量，经济效益优于其他疗法。但SCS只能在一定程度上缓解疼痛，仍有部分患者经治疗后无效，进一步提高其疗效需要对其作用机制进行深入研究。SCS作用机制涉及神经电生理和神经递质机制。SCS刺激脊髓后柱并激活中间神经元，这些神经元释放抑制性神经递质抑制兴奋性氨基酸的释放，抑制感受伤害性刺激的神经元，激活高级中枢下行疼痛抑制通路。在SCS过程中及之后一段时间中枢神经系统内神经递质含量发生变化，这些递质包括γ－氨基丁酸，乙酰胆碱（acetylcholine，Ach），5－羟色胺等，最终导致疼痛持久地缓解。

1 神经电生理机制

1965年Melzack和Wall［5］提出疼痛的闸门控制理论，认为节段性调制的神经网络由初级传入A类和C类纤维、脊髓后角投射神经元（T细胞）和胶状质区抑制性中间神经元（substantia gelatinosa，SG）组成，其中SG起关键的闸门作用。小直径细纤维（C类和Aδ纤维）传入冲动抑制SG，使闸门打开，疼痛信号传入中枢，产生痛觉；大直径的粗纤维（Aβ纤维）传入冲动兴奋SG，闸门关闭，阻止疼痛信号的神经传导。由于粗纤维受周围神经元调控的阈值较低，所以粗纤维易被激活，并抑制细纤维的冲动传入。这为SCS选择性兴奋粗纤维治疗疼痛提供了可能。

Roberts等［6］发现 SCS 作用于脊髓后柱（dorsal column，DC）可激活顶盖前区前核（anterior pretectal nucleus，AptN），从而长效抑制脊髓后角伤害感受性神经元，即在电刺激终止后，抑制作用仍可持续一段时间。损伤大鼠DC，SCS作用被废止；而在DC刺激水平以上横断脊髓背外侧束，当刺激终止后，抑制作用立即消失。近来研究证明［7］中枢内存在一个重要的痛觉调制通路，即“DC-APtN-中脑深部网状结构-脑桥-延髓外侧-脊髓的多突触通路”，并由5-HT、ACh、阿片肽、NE等递质及其受体参与。

对于神经病理性疼痛，在脊髓节段内水平，SCS刺激后柱Aβ纤维激活SG，导致脊髓深层（板层Ⅳ和Ⅴ）感受伤害性刺激的神经元受到抑制；在脊髓上水平，SCS刺激后柱顺行激活大脑（包括皮质、丘脑感觉核团和脑干），由大脑发出疼痛抑制信号激活下行疼痛抑制通路。

对于缺血性疼痛，是由于缺血引起周围组织受到伤害感受性刺激。研究发现［8］SCS引起类似血管舒张的效应，使局部组织血流增加从而改善其氧供需平衡。这一效应作用途径包括两方面：①逆行激活脊髓后根或周围神经纤维，向外周释放血管舒张因子，如前列腺素，降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）等；②激活神经节烟碱受体或神经连接处Ⅱ1肾上腺素受体，改变自主神经系统功能，抑制交感缩血管神经活性引起血管舒张。

2 神经化学机制

除了SCS刺激期间，在电刺激终止后镇痛作用仍可持续一段时间，提示SCS可能通过促进化学物质的释放，引起神经元兴奋性长时间的改变，持久地抑制疼痛信号传入。

2.1 γ-氨基丁酸（GABA）能机制 GABA受体主要位于脊髓后角RexqⅠ～Ⅲ层，激活后产生突触前和突触后抑制效应，调节兴奋性神经递质的释放，抑制伤害性信息的传递。SCS可促进GABA释放，增加脊髓后角GABA浓度［9］。GABA抑制剂荷苞牡丹碱可拮抗SCS作用效果。神经病理性疼痛模型动物脊髓后角GABA免疫活性及浓度均下降，鞘内注射GABAb受体激动剂巴氯芬可以有效地抑制触诱发痛。对SCS无反应的坐骨神经损伤大鼠，同时给予低剂量的巴氯芬（单独使用无效）可增强 SCS 的作用，且具有剂量依赖性［10，11］。

GABA能机制涉及脊髓上和脊髓节段内GABA的释放。研究［12］发现SCS可诱导导水管周围灰质释放GABA。一些脊髓上结构如导水管周围灰质含有丰富的GABA且主要位于中间神经元，这些中间神经元可调节下行投射纤维的活性，从而抑制疼痛信号传递。另外，研究［13］发现脊髓后角GABA延迟释放，即GABA浓度峰值在电刺激之后才出现，这与P物质和血清素不同，而此二者在刺激期间即迅速释放。提示SCS通过一个中间过程间接诱导其释放，P物质和血清素可能促进其释放。

2.2 胆碱能机制 脊髓胆碱能中间神经元主要位于脊髓后角RexⅢ～Ⅴ层，其次位于RexⅠ～Ⅱ层。伤害性刺激可激活延髓和脊髓下行去甲肾上腺素能抑制通路，引起脊髓乙酰胆碱释放增加，Ach激活M受体及部分N受体，产生镇痛作用［14］。鞘内应用α2肾上腺素能受体激动剂可乐定通过作用于脊髓胆碱能中间神经元，促进Ach释放，从而增加SCS的作用效果［11，15］，而这一作用可被M受体拮抗剂逆转。免疫组织化学和放射自显影显示大鼠和人的脊髓后角表层含有高浓度的M1、M2、M3、M4受体［14］。目前对于不同的 Ach受体所起的作用仍存有争议。多数学者认为M受体起关键作用，M受体激动介导神经细胞内Ca2＋升高，增加神经元NO合成酶活性，使NO合成、释放增多，参与疼痛调节［16］；而神经节N受体在周围血管舒张中起重要作用［17］。

Schechtmann等［18］发现部分结扎大鼠一侧坐骨神经后，实验组大鼠脊髓后角Ach浓度显著低于正常大鼠，对SCS有反应的大鼠在电刺激之后Ach浓度明显上升，而对SCS无反应的大鼠则无明显变化，提示SCS可促进脊髓后角释放Ach从而缓解疼痛。该实验还发现M4受体拮抗剂和阿托品能完全阻断SCS作用，M1和M2受体拮抗剂只能部分减弱其作用，N受体拮抗剂对SCS无影响。

SCS促进Ach释放并作用于Ach受体，通过二种途径抑制兴奋性氨基酸的释放：①间接途径，激活突触后M受体（主要是M2和M4受体），这些受体位于脊髓后角GABA能中间神经元［19］。活化的中间神经元释放GABA，与突触前膜受体结合，抑制突触前传入纤维末梢释放谷氨酸［20］。表明脊髓胆碱能系统和GABA能系统之间存在功能联系。②直接途径，激活突触前膜M受体直接抑制初级传入纤维释放谷氨酸，抑制初级传入纤维兴奋后角神经元［18］。脊髓后角兴奋性氨基酸（谷氨酸和天门冬氨酸）是传递伤害感受性信息的主要神经递质。定量分析发现周围神经受损大鼠脊髓后角兴奋性氨基酸水平显著升高，在SCS期间兴奋性氨基酸浓度迅速下降［21］，而选择性的GABAb受体阻滞剂可拮抗这一效应，提示间接途径在SCS抑制兴奋性氨基酸的释放中发挥重要作用。

2.3 5-羟色胺机制 脊髓背侧、腹侧和中间部分存在5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能下行传导通路［22］。其中背侧通路在调节伤害性感受中发挥重要作用。背侧通路的神经元主要起源于中缝大核尾侧、巨细胞网状核Ⅱ部和旁巨细胞外侧核，这些神经元发出投射纤维走行于脊髓背外侧束并终止于后角［23］。电刺激脑干神经核团、脊髓背外侧束或周围神经可激活5-羟色胺能下行通路，增加5-HT的释放，抑制脊髓伤害感受性反射或减弱脊髓伤害性信息传递［24］。

Song等［25］证实5-HT在SCS镇痛机制中起重要作用。作者将大鼠坐骨神经部分结扎建立疼痛模型，发现对SCS有反应的大鼠脊髓后角中5-HT浓度显著增加，对SCS无反应的大鼠5-HT浓度则没有变化。模型组大鼠脊髓后角表层中5-HT免疫活性阳性的轴突末梢显著减少，而对SCS有反应的大鼠在SCS刺激后5-HT阳性末梢的数量增加并趋于正常。提示周围神经损伤引起的疼痛与5-HT阳性纤维减少，即痛觉抑制功能缺陷有关，SCS可促进脊髓后角释放5-HT，从而抑制疼痛信号传入。

5-HT能和GABA能系统之间相互作用发挥抗伤害感受作用［26］。对SCS无反应的大鼠，低剂量外源性5-HT可增强SCS的作用，GABA受体拮抗剂部分逆转这一作用。研究发现存在多种并行的5-HT调节活化模式，如活化突触前5-HT3受体，从而激活脊髓GABA能抑制系统；或激活突触后5-HT1和5-HT2受体，直接诱导神经元去极化，降低其兴奋性［27，28］。

2.4 其他神经化学物质 SCS作用机制还涉及辣椒素（capsaicin）、c-fos、P 物质等。研究［29］发现辣椒素敏感性感觉神经元在SCS舒张血管效应中发挥重要作用。SCS逆行激活辣椒素敏感性感觉神经元，释放神经肽如CGRP，引起血管舒张，增加局部组织血流，缓解周围血管性疾病引起的疼痛。L3～L5背根神经切断减弱SCS引起的大鼠后足血管舒张，而此血管舒张效应也可被CGRP受体拮抗剂废除。辣椒素类似物（resiniferotoxin，RTX），可使辣椒素敏感性感觉神经元脱敏和退化。静脉注射RTX减弱SCS诱导的舒血管效应。Smits等［30］发现与对照组相比，SCS引起大鼠脊髓后角c-fos基因表达产物增加，c-fos蛋白通过一系列信号传导长久地调节脊髓处理疼痛信号，提示SCS通过早期基因调控导致长期的中枢神经系统化学物质改变，促进GABA的释放，抑制兴奋性氨基酸的释放，从而持久地产生疼痛缓解。Ding等［31］短暂性阻塞大鼠冠状动脉后发现脊髓内编码P物质的mRNA含量明显升高，SCS后P物质表达水平明显下降。

3 展望

神经调制技术具有安全、可逆性和可调节性等突出优点，已经成为当今临床疼痛领域里一项重要镇痛技术。但对其确切机制目前尚未完全阐明，有待进一步从电生理和分子水平深入研究并给出明确解释。疼痛是由体内外伤害性刺激引起的一种复杂的心理生物学过程，伴随对疼痛的解剖生理学和痛觉调制机制的不断揭示，在此基础上进行准确的脊髓电刺激，使SCS获得更高的成功率，其研究和应用前景将更加广阔。

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