胰岛素及胰岛素抵抗与糖尿病认知功能障碍①

郭蕾蕾，田国庆

胰岛素及胰岛素抵抗与糖尿病认知功能障碍①

郭蕾蕾，田国庆

糖尿病导致的学习记忆功能障碍日益受到人们的重视。糖尿病明显增加痴呆的发生风险，包括血管性痴呆和阿尔茨海默病；糖尿病本身也可以导致患者轻、中度认知功能的下降。胰岛素水平不足和胰岛素抵抗可明显导致糖尿病认知功能障碍的发生并加速了认知功能下降的进展。

糖尿病；认知功能；胰岛素；胰岛素抵抗；高胰岛素血症；综述

[本文著录格式]郭蕾蕾，田国庆.胰岛素及胰岛素抵抗与糖尿病认知功能障碍[J].中国康复理论与实践,2012,18(5):433-435.

糖尿病是一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，在我国的患病率呈逐年增加趋势。目前我国成年人(≥20岁)糖尿病患病人数已经超过9200万，并且还有1亿5000万人处于糖尿病前期[1]。糖尿病久病可引起多系统损害，导致糖尿病眼底病变、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变等慢性并发症发生。近年来，与糖尿病相关的认知功能障碍逐渐受到人们重视，它主要是指糖尿病患者出现轻、中度认知功能下降[2]，表现为思维迟钝，学习、记忆能力下降，自我护理能力下降，依赖性增强等[3]。

糖尿病导致认知功能障碍机制目前并不明确，临床和试验研究的结果主要包括高血糖、低血糖、血管病变以及胰岛素抵抗等4个方面[4]。1型糖尿病的病理基础是胰岛β细胞功能障碍，胰岛素缺乏；2型糖尿病的病理基础是胰岛素抵抗(IR)和/或胰岛素缺乏。本文主要综述胰岛素和IR对认知功能的影响。

1 胰岛素对认知功能的保护作用

传统认为，中枢神经系统不受胰岛素的影响，并且胰岛素不能通过血脑屏障。但近期的研究显示，脑内广泛而不均匀地分布着胰岛素和胰岛素受体，主要集中在嗅球、下丘脑、海马、小脑和梨状皮质[5]。大量实验证明循环胰岛素可以进入中枢[6]，也有研究认为脑内胰岛素产生于大脑局部[7]。多数学者认为脑内胰岛素对认知功能具有保护作用。

1.1 胰岛素是一种神经营养因子 在脑内，胰岛素不仅调节能量代谢，也是一种重要的神经营养因子，长时间严重缺乏胰岛素可以导致神经元退行性变[8]。正常大鼠海马区内注射胰岛素能够显著提高空间记忆能力[9]。使用链脲佐菌素(STZ)诱导1型糖尿病小鼠模型，在胰岛素分泌绝对不足的情况下可见小鼠脑内出现与阿尔茨海默病(AD)相似的病理改变，水迷宫测试学习和记忆能力明显下降[10]。对小鼠糖尿病模型经鼻使用胰岛素，能够改善糖尿病相关的认知功能下降以及大脑形态和分子的变化，但对血清葡萄糖水平没有影响[11]，说明在糖尿病介导的大脑病变中，胰岛素是一个重要的神经保护因子。

1.2 胰岛素可提高胰岛素样生长因子水平 胰岛素样生长因子(IGF)是一种具有胰岛素作用的生长因子，在神经元的生长、分化、损伤修复中具有重要作用[12]。临床研究发现，1型糖尿病患者IGF-1水平较健康受试者明显下降[13-14]，而注射胰岛素后可明显升高血清IGF-1的浓度[13,15]，提示胰岛素可能具有决定IGF-1生物利用度的作用。胰岛素水平不足导致IGF水平下降，可能促进认知功能障碍的发展。如以胰岛素缺乏为特点的1型糖尿病大鼠模型，其海马区IGF水平下降，海马神经元凋亡增加，伴随海马相关的认知功能损害[16]。

1.3 胰岛素保护海马突触的可塑性 海马结构在存储信息的过程中扮演着至关重要的角色。突触的可塑性主要表现为长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)现象，已被公认是学习记忆活动细胞水平的生物学基础。已有证据显示，胰岛素可以影响海马突触的可塑性并影响学习记忆功能[17]。实验研究发现，增加胞外血糖不能诱导糖尿病大鼠LTP的产生，而提高胰岛素水平可诱导LTP的产生[18]。STZ诱导1型糖尿病模型可见空间记忆能力下降和海马区突触可塑性明显下降，早期给予胰岛素治疗可明显纠正这一现象[19]。

胰岛素对认知功能具有明显的保护作用，理论上应用胰岛素治疗可以改善糖尿病患者的认知功能。但很多研究发现，胰岛素治疗可引起认知功能明显下降。日本一项糖尿病人群研究发现，在调整年龄、性别、糖化血红蛋白和糖尿病病程的影响后，使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者注意力和学习能力下降最明显[20]。人群研究显示，糖尿病患者痴呆发生率是非糖尿病患者的1.9倍，而使用胰岛素治疗的患者痴呆发生率是非糖尿病患者的4.3倍[21]。2型糖尿病患者使用胰岛素治疗较口服药物和饮食疗法更容易引起语言和视觉记忆的下降[22]。

2 IR对认知功能的损害作用

IR是指组织细胞对生理浓度胰岛素的生物反应性不敏感或无反应。2型糖尿病早期，β细胞代偿性分泌更多的胰岛素，形成高胰岛素血症以维持正常的血糖水平；此后IR加重，虽有高胰岛素血症仍代偿不足，从而出现高血糖；最后IR依然存在，β细胞代偿功能衰竭，高胰岛素血症转为低胰岛素血症。高胰岛素血症是IR的特征之一，可以导致认知功能的损害。

2.1 高胰岛素血症降低β淀粉样蛋白的清除 胰岛素降解酶(IDE)是一个基质金属蛋白酶，负责胰岛素的降解，同时也是降解β淀粉样蛋白(Aβ)的主要酶。Aβ是老年斑(SP)的主要成分，由β淀粉样前体蛋白(APP)经分泌酶剪切而成，而SP是AD的病理学特点之一。高胰岛素水平下，Aβ和胰岛素竞争IDE，由于IDE对胰岛素的亲和力较Aβ高，高胰岛素水平可以剥夺Aβ的清除路径，导致Aβ沉积增多，形成AD相关的病理变化，出现认知功能下降[23]。

对健康受试者注射胰岛素，使之达到IR的血浆胰岛素水平，在脑脊液中胰岛素含量增加，同时Aβ的沉积也增加[24]。人群研究发现，空腹及餐后血浆胰岛素水平增高的健康受试者，其认知功能减退甚至痴呆发生的危险性均显著增高[25]。一项排除痴呆、糖尿病及动脉硬化疾病的中年人群研究显示，高胰岛素血症与认知功能下降和痴呆存在明显联系[26]。

虽然有实验研究显示胰岛素是一个重要的神经营养因子，但高胰岛素水平却是认知功能下降的危险因子。由于高胰岛素血症在2型糖尿病并非持续存在，实际上，2型糖尿病后期胰岛素的分泌下降。因此高胰岛素血症在糖尿病认知功能下降中的作用尚不明确，有待进一步的研究。

2.2 胰岛素信号途径受损 AD的病理学特点是大脑皮层和海马区出现大量的SP和神经元纤维缠结(NFTs)，并伴随神经元的丧失。NFTs的主要成分是Tau蛋白，在病理状态下，与神经元轴突微管蛋白结合的Tau蛋白过度磷酸化，形成双股螺旋细丝(PHF)，使微管失去物质转运功能，沉积在细胞内形成NFTs。

胰岛素信号途径受损是导致IR的原因之一。胰岛素信号途径是指胰岛素通过一系列蛋白激酶、磷酸酶的作用，引起级联反应，实现生物效应的途径，包括磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K)途径和Ras信号转导途径。糖原合成激酶3(GSK 3)是PI-3K途径的重要激酶[27]。胰岛素信号途径受损时，GSK 3磷酸化减弱而活性增强，一方面可使APP磷酸化，促进其转化为成熟的Aβ[28]；另一方面可使Tau蛋白磷酸作用增强，最终出现AD样病理变化[29]。

已有越来越多的证据表明，胰岛素信号途径受损与认知功能下降存在联系。用果糖喂养仓鼠制造IR模型，发现Tau蛋白磷酸化作用明显增强[30]。对具有AD神经病理特征的转基因小鼠2576进行饮食诱导IR，发现饮食诱导的IR能够促进脑中Aβ的产生[31]。

已有大量证据显示IR与AD的关系[32]，如有研究发现AD患者脑内胰岛素水平较年龄相当的健康受试者明显下降，具有低CSF胰岛素水平、高血浆胰岛素水平的特征[33]。可以推断脑中胰岛素的缺乏和血浆中胰岛素抵抗可能共同参与了AD和糖尿病认知功能障碍的过程。

3 结语

目前的研究显示，胰岛素具有神经保护作用，理论上1型糖尿病患者早期积极使用胰岛素治疗能够减轻认知功能的下降；但胰岛素治疗过程中出现的低血糖等并发症对大脑的影响也不可忽视。就目前的研究来看，胰岛素治疗对糖尿病患者认知功能的利弊仍有待进一步研究。

在IR的情况下，高胰岛素血症和胰岛素信号途径受损可间接增加AD相关的病理改变，而抵消胰岛素的神经保护作用，推断早期应用药物积极改善胰岛素敏感性可以提高认知功能，但这一点尚未得到证实。

认知功能的下降可能是多种因素互相作用的结果，年龄、病程、血糖控制情况、并发症、血脂、血压水平以及外源性和内源性胰岛素作用都是不可忽略的影响因素，如何评价这些因素分别在认知功能下降过程中的作用也需要进一步研究。

[1]YangW,Lu J,Weng J,etal.Prevalence of diabetes amongmen and w omen in China[J].N Engl J Med,2010,362(12): 1090-1101.

[2]Pasquier F,Boulogne A,Leys D,et al.Diabetesmellitus and dementia[J].DiabetesM etab,2006,32(5):403-414.

[3]Sinclair AJ,Girling AJ,Bayer AJ.Cognitive dysfunction in older subjectswith diabetesmellitus:impacton diabetes self-management and use of care services[J].Diabetes Res Clin Pract, 2000,50(3):203-212.

[4]Christopher T,Kodl R,Elizabeth R,et al.Cognitive dysfunction and diabetes mellitus[J].Endocr Rev,2008,29(4): 494-511.

[5]Marks JL,Porte D Jr,StahlWL,et al.Localization of insulin receptormRNA in rat brain by in situ hybridization[J].Endocrinology,1990,127:3234-3236.

[6]Baura GD,Foster DM,Porte D Jr,et al.Saturable transport of insulin from plasma into the central nervous system of dogs invivo.A mechanism for regulated insulin delivery to the brain[J].JClin Invest,1993,92(4):1824-1830.

[7]Chwartz MW,Figlew icz DP,Baskin DG,et al.Insulin in the brain:a hormonal regulator of energy balance[J].Endocr Rev, 1992,13(3):387-414.

[8]Zhao WQ,A lkon DL.Role of insulin and insulin receptor in learning and memory[J].M ol Cell Endocrinol,2001,25(1): 125-134.

[9]M cNay EC,Ong CT,M cCrimmon RJ,et al.Hippocampal memory processes are modulated by insulin and high-fat-induced insulin resistance[J].Neurobiol Learn M em,2010,93 (4):546-553.

[10]Wang X,Zheng W,Xie JW,et al.Insulin deficiency exacerbates cerebral amyloidosis and behavioral deficits in an A lzheimer transgenicmousemodel[J].Mol Neurodegener,2010, 2(5):46.

[11]Francis GJ,Martinez JA,Liu WQ,etal.Intranasal insulin prevents cognitive decline,cerebral atrophy and white matter changes in murine type I diabetic encephalopathy[J].Brain, 2008,131(12):3311-3334.

[12]LiuW,Ye P,O'Kusky JR,etal.Type 1 insulin-like grow th factor receptor signaling is essential for the development of the hippocampal formation and dentate gyrus[J].JNeurosci Res, 2009,87(13):2821-2832.

[13]Brismar K,Fernqvist-Forbes E,Wahren J,etal.Effectof insulin on the hepatic production of insulin-like grow th factor-binding protein-1(IGFBP-1),IGFBP-3,and IGF-Iin insulin-dependent diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab,1994,79(3): 872-878.

[14]M oyer-M ileur LJ,Slater H,Jordan KC,et al.IGF-1 and IGF-binding proteins and bone mass,geometry,and strength: relation tometabolic control in adolescentgirlswith type 1 diabetes[J].JBoneM iner Res,2008,23(12):1884-1891.

[15]Grandis M,Nobbio L,Abbruzzese M,et al.Insulin treatment enhances expression of IGF-1 in sural nerves of diabetic patient[J].M uscle Nerve,2001,24(5):622-629.

[16]Li ZG,Zhang W,Grunberger G,et al.Hippocam pal neuronal apoptosis in type 1 diabetes[J].Brain Res,2002,946(2): 221-231.

[17]Gispen WH,Biessels GJ.Cognition and synaptic plasticity in diabetesmellitus[J].Trends Neurosci,2000,3(11):542-549.

[18]Izum i Y,Yamada KA,Matsukawa M,et al.Effects of insulin on long-term potentiation in hippocampal slices from diabetic rats[J].Diabetologia,2003,46(7):1007-1012.

[19]Biessels GJ,Kamal A,Urban IJ,et al.Water maze learning and hippocampal synaptic plasticity in streptozotocin-diabetic rats:effects of insulin treatment[J].Brain Res,1998,800(1): 125-135.

[20]A rakiA.Insulin therapy in elderly patientswith diabetesmellitus[J].Nippon Ronen Igakkai Zasshi,2004,41(2):157-160.

[21]Ott A,Stolk RP,van Harskamp F,et al.Diabetesmellitus and the risk of dementia:The Rotterdam Study[J].Neurology, 1999,53(9):1937-1942.

[22]Elias PK,Elias MF,D'Agostino RB,et al.NIDDM and blood pressure as risk factors for poor cognitive functioning.The Fram ingham Study[J].Diabetes Care,1997,20:1388-1395.

[23]FarrisW,Mansourian S,Chang Y,et al.Insulin-degrading enzyme regulates the levels of insulin,amyloid beta-protein,and the beta-am yloid precursor protein intracellular domain in vivo[J].Proc NatlAcad SciUSA,2003,100(7):4162-4167.

[24]Craft S.Insulin resistance and A lzheimer's disease pathogenesis:potential mechanisms and implications for treatment[J]. Curr A lzheimer Res,2007,4(2):147-152.

[25]Peila R,Rodruez BI,W hite IR,et al.Fasting insulin and incident dementia in an elderly population of Japanese-American men[J].Neurology,2004,63:228-233.

[26]Young SE,Mainous AG 3rd,Carnemolla M.Hyperinsulinem ia and cognitive decline in am iddle-aged cohort[J].Diabetes Care,2006,29(12):2688-2693.

[27]马学毅.现代糖尿病诊断治疗学：胰岛素的作用机制[M].北京:人民军医出版社,2007:11-14.

[28]Bhat RV,Shanley J,CorrellMP,etal.Regulation and localization of tyrosine216 phosphorylation of glycogen synthase kinase-3beta in cellular and animalmodels of neuronal degeneration[J].Proc NatlAcad SciUSA,2000,97(20):11074-11079.

[29]Phiel CJ,W ilson CA,Lee VM,et al.GSK-3alpha regulates production of A lzheimer's disease amyloid-beta peptides[J]. Nature,2003,423(6938):435-439.

[30]M ielke JG,Taghibiglou C,Liu L,et al.A biochem ical and functional characterization of diet-induced brain insulin resistance[J].JNeurochem,2005,93(6):1568-1578.

[31]Ho L,Qin W,Pompl PN,et al.Diet-induced insulin resistance promotesamyloidosis in a transgenicmousemodel of A lzheimer's disease[J].FASEB J,2004,8(7):902-904.

[32]Cukierman T,Gerstein HC,W illiam son JD.Cognitive decline and dementia in diabetes-systematic overview of prospective observational studies [J]. Diabetologia, 2005, 48(12): 2460-2469.

[33]Steen E,Terry BM,Rivera EJ,etal.Im paired insulin and insulin-like grow th factor expression and signaling mechanisms in A lzheimer's disease--is this type 3 diabetes?[J].A lzheimers Dis,2005,7(1):63-80.

Insu lin and Insu lin Resistance in Diabeteswith Cognitive Dysfunction(review)

GUO Lei-lei,TIAN Guo-qing.Peking Union Medical College Hospital,Peking Union MedicalCollege,Chinese Academy ofMedical Science,Beijing 100730,China

Learning and memory dysfunction caused by diabetes is gaining an increased attention.Diabetes can significantly increase the risk of dementia,including vascular dementia and A lzheimer's disease;and diabetes itself can lead tom ild ormoderate cognition decline. Many clinicaland experimental datas indicated thatdeficiency of insulin or insulin resistance can significantly reduce the threshold of cognitive dysfunction and accelerate the progress of cognitive decline.This paper reviewed the effect of insulin and insulin resistance on cognitive function in diabetes.

diabetesmellitus;cognition;insulin;insulin resistance;hyperinsulinem ia;review

R587.1

A

1006-9771(2012)05-0433-03

2012-01-12

2012-03-02)

中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院中医科，北京市100730。作者简介：郭蕾蕾(1986-)，女，山东临沂市人，硕士研究生，主要研究方向：糖尿病及其慢性并发症、肺癌的中西医防治。通讯作者：田国庆。

10.3969/j.issn.1006-9771.2012.05.011