癌性疼痛规范化治疗的原则与进展

周永刚，蓝晓红(解放军第八一医院药剂科，南京 210002)

世界卫生组织(world health organization，WHO)和国际疼痛协会(international sssociation for the study of pain，IASP)分别于1979年、1986年对疼痛的概念进行了诠释。疼痛是伤害性或潜在组织损伤引起的不愉快感觉，常伴有内分泌、免疫、精神、心理功能的变化，而癌性疼痛是慢性疼痛的特殊形式。癌性疼痛是恶性肿瘤患者的常见症状，也是一个普遍的社会性问题。据WHO统计，全世界每年新发恶性肿瘤患者1 000余万人，死亡人数为700万以上。其中全球每年至少有500万恶性肿瘤患者在遭受疼痛的折磨;在接受治疗的恶性肿瘤患者50%有不同程度疼痛;晚期恶性肿瘤患者70%以癌性疼痛为主要症状，30%有难以忍受的剧烈疼痛。因此，癌性疼痛已经成为21世纪影响人类健康的主要杀手之一。然而，由于历史原因、整个社会甚至医务人员对药物治疗掌握偏差、政策法规在不同地区落实不平衡、治疗癌性疼痛药物科研欠缺等多种因素的影响，全球范围内约有400万以上的恶性肿瘤患者遭受着癌性疼痛的折磨，无法得到有效的治疗，可见癌性疼痛是一个普遍的世界性问题。因此，如何在姑息治疗的基础上规范化癌性疼痛的治疗，值得临床引起高度重视。

1 疼痛发展史

早在公元前3世纪，希腊哲学家奥法奎斯特(Theophrqstus)第一次记载了阿片的应用［1］。公元前1世纪，阿拉伯医生何维嘉纳描述了冷冻、分散引起疼痛的物质和降低疼痛敏感性等缓解疼痛方法。公元前427年—公元前227年，我国春秋战国时代的医书《黄帝内经》记载了针灸治疗头痛、耳痛、腰痛和胃痛等疼痛证候。1930年，法国外科医生莱瑞克(Leriche)首先认为疼痛是一种疾病状态，发表了有关灼热痛及反射性交感神经萎缩症的论文。1936年，美国麻醉学家罗文斯坦(Rovenstine)教授创建了疼痛门。20世纪50年代，世界各国相继设立疼痛门诊，并以神经阻滞为主要治疗方法。1961年，美国伯尼卡(Bonica)和怀特(White)教授在华盛顿大学建立疼痛诊所，对现代疼痛诊疗模式产生了极大影响。1974年，国际疼痛研究会成立。1975年，《Pain》(《疼痛》)杂志出版。1984年，荷兰鹿特丹召开第一届疼痛治疗会议并出版了《Pain Clinic》(《疼痛诊所》)杂志，同年WHO召开了癌性疼痛综合治疗会议。1989年，我国成立了国际疼痛学会中国分会，即中华疼痛研究会，北京大学神经科学研究所所长、中科院院士韩济生教授任中国分会主席。1992年，中华疼痛研究会正式转为“中华医学会疼痛学分会”，韩济生院士任主任委员。2002年，第十届国际疼痛研究协会大会与会专家达成共识，明确将疼痛列为体温、脉搏、呼吸、血压之后的“第五大生命体征”。2007年7月 16日，卫生部正式下发文件，在《医疗机构诊疗科目名录》中增加一级诊疗科目“疼痛科”，主要负责慢性疼痛的诊断治疗，标志着中国疼痛医学事业将进入一个全新的快速发展时期。

2 癌性疼痛规范化治疗存在的问题与展望

WHO曾提出2000年达到在全世界范围内“使恶性肿瘤患者无痛”的目标。然而，直至今日，许多发达、发展中国家据此目标仍有差距。我国政府为了推行WHO《癌症三阶梯止痛治疗原则》，规范癌性疼痛治疗和改善患者生活质量，卫生部对相应政策法规进行了一系列的调整［2］:取消了医疗机构吗啡限量供应制度，即医疗机构可根据实际需求提出申请，经核定后凭印鉴卡购买。另外，《中华人民共和国药典·临床用药须知》(2000年版)规定，晚期恶性肿瘤患者使用吗啡不受极量控制，临床应根据患者实际需求决定用量。2005年，国务院出台了新的《麻醉药品和精神药品管理条例》，参照了国际公约，同时充分考虑了我国的实际情况，体现了“管得住，用得上”的原则。

尽管如此，我国癌性疼痛的规范化治疗仍存在诸多问题。首先，我国同发达国家相比还存在着差距。WHO以一个国家的吗啡消耗量作为衡量该国疼痛控制水平、规范化治疗的金标准［3］。从我国麻醉药品消耗情况看，与过去薄弱的基础相比，20年来虽然麻醉药品医疗消耗量有了明显增加，但仍处于低水平。1999年，我国的吗啡消耗量为140 kg，仅占全球总量的0.1%，人均用量为0.11 mg，仅为发达国家的0.6%，并且只达到发展中国家平均用量的28.9%，在全球118个国家麻醉药品医疗消耗量排序居第102位。与邻近的日本相比，1999年日本吗啡医疗消耗量超过900 kg，我国仅为140 kg，而我国人口是日本的10多倍，实际吗啡人均消耗量相差近100倍［4，5］。据2007年全球麻醉药品的使用数据显示，美国只有全世界人口的4.9%，其医用吗啡消耗量占全球的58.7%;相反，中国约有占世界 20%的人口，而 2007年医用吗啡消耗量只占1.6%［6］。其二，由于历史原因，患者和医务人员对麻醉药品顾虑大，影响了癌性疼痛的治疗水平。其三，由于医护人员、患者对药物治疗和掌握存在偏差，导致药物疗效不理想［7］。其四，政策法规的落实在不同地区存在不平衡。最后，应加强临床药物正确使用、新药临床研究。科研是促进癌性疼痛规范化治疗的重要手段，主要包括基础研究、临床应用研究和循证疼痛医学研究［8］等。基础研究为临床应用研究奠定理论基础，药学研究人员应根据药物剂型、疼痛性质，有目标、有重点地研发新药。如根据速释药物应选择潜伏期短、可控性强的特点，研发适合于慢性疼痛和癌性疼痛患者爆发痛的速释和短效药物，来有效制止爆发性疼痛。临床应用研究为癌性疼痛的规范化治疗提供依据，为使基础研究工作的成果经得起时间的考验，应进行大样本、多中心的研究，并对结果进行Meta分析，这将为临床癌性疼痛患者安全、有效地使用药物提供第一手真实可靠的资料。鉴于上述原因，于世英教授、孙燕院士等组织了全国23个省、自治区、直辖市136家医院，对1 664例老年癌性疼痛患者芬太尼贴剂的镇痛治疗进行了多中心、大样本的观察研究，研究成果对临床规范用药、癌性疼痛的规范化治疗奠定了基础。循证疼痛医学研究是临床癌性疼痛规范化治疗的指南，近年来医学领域倡导循证疼痛医学的观念，它强调系统而客观地收集、评价和应用当前研究成果的医学方法，并以此作为临床决策的依据。

3 癌性疼痛的规范化治疗

癌性疼痛的规范化处理(good pain management，GPM)要达到持续有效地级解疼痛、最大限度地减轻心理负担、控制躯体的药品不良反应和提高生活质量的目标。GPM的基本原则:确诊癌性疼痛原因及部位;按疼痛强度调整剂量;尽可能长时间地采用非损伤性的治疗;根据药物的作用时间定时给药，根据患者的耐受和喜好个体化选择药物［9］;要考虑到药物对疼痛躯体症状、心理、社会、精神文化等因素的影响。这就要求医患及时沟通，对疼痛准确评估、规范治疗，随时进行个体化调整，包括用药物的品种、给药剂量、给药方法等;同时更应关注患者的心理、情绪、社会关系、经济利益等［10］。因此，临床应在WHO《癌症三阶梯止痛治疗原则》的基础上，合理选择阿片类药，重视姑息治疗的积极作用。

3.1 WHO《癌症三阶梯止痛治疗原则》的更新解读

WHO《癌症三阶梯止痛治疗原则》要求疗效要达到使80%以上恶性肿瘤患者的疼痛得到有效缓解，75%以上的晚期恶性肿瘤患者疼痛得以解除，强调镇痛药是大多数恶性肿瘤患者镇痛的关键，阿片类药是多数患者不可缺少的镇痛药。

WHO《癌症三阶梯止痛治疗原则》主要包括按阶梯给药、口服给药、按时给药、个体化给药、注意具体细节。按阶梯给药是指根据不同程度的疼痛选择相对应阶梯的药物，是“按阶梯而非爬阶梯”。一阶梯代表药为阿司匹林、对乙酰氨基酚等非甾体抗炎药(NSAID)，同时可联合辅助用药;二阶梯代表药为曲马多、可待因等;三阶梯代表药为强阿片类药吗啡、氢考酮。应注意一、二阶梯用药有“天花板效应”，吗啡为代表的第三阶梯药物无“天花板效应”;二三阶梯药物中阿片类药的不同剂型(缓释剂型、即释剂型)可联合NSAID和辅助用药。口服给药是人类吸取外界物质最经典、主要的途径，同时口服给药具有方法易行、耐受好、患者可自行使用、价格低廉、依从性好、生物利用度高的特点。按时给药，即按照规定的间隔时间给药，而不是按需给药，因此能够保证疼痛持续的缓解。个体化给药指出，对麻醉药品的敏感度，个体间差异很大，所以阿片类药没有标准用量，凡能使疼痛得到缓解并且不良反应最低的剂量就是最佳剂量。注意具体细节是指对服用镇痛药的患者要注意监护，密切观察不良反应，尤其应重视阿片类药的不良反应［11］。便秘是最常见的不良反应，可给予大便软化剂化剂和刺激性泻剂;其次为恶心、呕吐，可在预防同时给予止吐药甲氧氯普胺(胃复安)10 mg、每日3次注射;皮肤瘙痒、尿潴留较少见;初治或剂量增加过快时偶有谵妄、呼吸抑制，呼吸抑制取决于药物到达中枢的速率和浓度，静脉注射容易发生，控、缓释药物不容易发生;成瘾发生极为罕见，主要见于非疼痛患者、过量用药患者、使用短效药患者。

弱阿片类药在癌性疼痛的使用日渐减少，强阿片类药的使用日趋增多。据美国统计，2000年以后，可待因的使用量明显减少，羟考酮、氢吗啡酮、曲马多、芬太尼的用量逐步增加。强阿片类药羟考酮和氢吗啡酮是可供选择的有效药物;美沙酮并发症较多，血浆半衰期长达17 h，临床应用时应注意避免药物蓄积中毒;经皮芬太尼主要适用于疼痛稳定或无法口服的患者。

不同剂型和给药途径的药物用于不同的癌性疼痛患者。对于慢性和持续性癌性疼痛患者，需持续控制疼痛，缓释药物能达到更稳定的血药浓度，因而能更好地减少不良反应并发挥稳定的治疗效果，能更好地镇痛。速释和短效药物用于药物滴定或爆发性疼痛的制止，因爆发痛发生突然，持续时间不定，速释药物应选择潜伏期短、可控性强者。口服给药是人类吸取外界物质最经典、主要的途径。由于患者疼痛且影响生活质量，注射给药仅用于急性疼痛治疗。经皮给药具有确定初始剂量困难的特点，需结合患者个体情况，谨慎用药。三环类抗抑郁药(加巴喷丁、普瑞巴林)主要用于神经病理性疼痛;替利啶(氯胺酮)的疼痛高敏作用为兴奋性氨基酸受体，主要用于顽固性疼痛、疼痛异常的患者，具有一定的效果。

强阿片类药无封顶效应，必要时联合用药。凡能使癌性疼痛缓解、不良反应最小的剂量即为强阿片类药的最佳剂量。对于神经病理性疼痛和某些突发痛单用阿片类药效果不佳的患者，需要联合用药。联合用药最终要达到镇痛作用相加或协同、不良反应不相加甚至互相拮抗、药物最好作用在不同镇痛途径或不同受体上的目的。

3.2 癌性疼痛三阶梯治疗药物的选择

一阶梯用药中NSAID使用时应密切观察不良反应的发生，该类药不宜使用于消化道溃疡、糖尿病、高血压病心脏病、出凝血机制障碍及肾前性、肾性和肾后性肾损害的患者;对于老年女性患者使用时，应尤其谨慎。对于“万络”事件再次引发安全用药的话题值得临床医药工作者高度重视。对于一阶梯用药中的复方制剂，若长期应用，必须有明确指征且需严密监测，尽量使用低剂量。对乙酰氨基酚最大剂量为每日2 g，如每片氨酚羟考酮片(泰勒宁)含对乙酰氨基酚325 mg，如达到每日2 g(6片)后，镇痛仍不理想或为不宜范围，应转换为曲马多、羟考酮、吗啡等。

二阶梯主要代表药为可待因、曲马多。可待因在体内需转换成吗啡发挥作用，人群中1%～29%左右缺乏此酶，会导致镇痛作用减弱。弱阿片类药增加剂量不能变成强阿片药，曲马多作为跨一二阶梯药物，应用日趋广泛。

三阶梯用药主要为吗啡、羟考酮。国际上采用Edmonton系统分类法，将吗啡的口服剂量分为一般剂量(＜300 mg·d－1)、大剂量(300～600 mg·d－1)、超大剂量(＞600 mg·d－1)3个等级［12］，但强阿片类药剂量并无封顶效应。吗啡仍是国际上癌性疼痛治疗的金标准药物。拒调查显示，全球阿片类药和合成阿片类物质的全球消耗趋势稳定增加，1987年后增长了近3倍，合成阿片类物质的消耗量在同一时期内增长了4倍;这种增长主要出现在欧洲和北美国家，如在2007年，这些国家的吗啡消耗量约占全球吗啡消耗量的89%。羟考酮也是临床值得选择的强阿片类药之一，它对K受体激动作用强，对内脏痛、神经病理性疼痛有更好疗效［13］，不良反应发生率低是其最突出的优点。阿片类药有当量剂量转换，为阿片轮转提供基础。导致阿片类药治疗疼痛不敏感最常见的原因是不良反应限制了药物剂量的增加。

3.3 姑息治疗的积极作用

癌性疼痛治疗是姑息治疗的重要手段。早期姑息治疗贯穿癌症治疗的全过程，首先，抗肿瘤治疗与姑息治疗(对症支持)相结合;其次应以姑息治疗为主，减轻患者痛苦，提高生活质量;最后，应坚持终末期治疗及善终服务。多数临终前肿瘤患者接受阿片类药治疗是安全的，达到满意镇痛所需的镇痛药剂量存在个体间差异，同女性比较，男性患者达到满意疗效所需阿片类药剂量较大［14］。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南提出:一旦确诊为恶性肿瘤，应在患者心中尽早建立姑息治疗概念，控制症状恶化［15］;改善患者生活质量，延长生存时间，进行合理资源分配。

总之，不同文化背景、经济发展水平、医疗体制、政策与法律以及医师培训机制等方面的差异，必然对各国癌性疼痛治疗产生影响。WHO《癌症三阶梯止痛治疗原则》目前仍是各国制定癌性疼痛指南时的重要参照，除2010年NCCN指南外，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)、苏格兰指南(SIGN)制定的癌性疼痛指南也值得借鉴。如何借鉴各国指南、针对国情制定我国的癌性疼痛指南，普及癌性疼痛治疗的专业知识，提高癌性疼痛治疗的“执行力”，从而规范化癌性疼痛治疗，是我们共同努力的目标。

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