药对配伍对其成分药动学的影响

王晓娟 季宇彬 李志雄

1.中国科学院上海药物研究所，上海 201203；2.哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，黑龙江 哈尔滨 150076

药对配伍是方剂配伍的最小组方单元，是两药药性在某种程度上的吻合与制约，对药对进行研究有利于进一步了解中药配伍的规律。药对的配伍理论对于揭示方剂配伍规律及其科学内涵具有引导意义，同时也为更有效指导临床用药和中药新药研制提供依据，为中药药对的现代研究提供参考。

1 药对配伍组合特点与现代认识

药对是方剂配伍的重要组成部分，是历代医药工作者在长期的医疗实践中总结的经验，以针对特定证候所采取相应的治疗方法为前提，结合单味药的性能和功用选择性地将两味药组合配伍，是方剂配伍的最小组方单元，奠定了复方组成的基础[1]。药对在单味药向方剂的发展进程中，在增强药物疗效、扩大药物的治疗范围方面起了至关重要的作用。中药临床配伍应用千变万化，错综复杂，但万变不离其宗，无外乎是增强疗效、降低毒性、减轻疗效、增强毒性四个方面，从未超越七情配伍理论的范畴。

中药复方由于具有三种或三种以上中药配伍而成，使得其组分非常复杂，这给研究中药复方的作用机制提供了很大的难度与限制。而通过几个单体进行配伍的“中药复方”，虽然降低了研究中药复方的作用机制的难度，但是由于疗效并没有中药复方好，并且由于大多单体是通过对中药进行提取分离与纯化等工作，增加了研究成本和周期。而药对既有复方的特性，又有单味中药成分相对简单的特点，因而对药对配伍规律的研究便于展开多味中药复方配伍规律的现代科学研究。

2 药对配伍对化学成分含量的影响

2.1 相辅相成药对

相须、相使揭示了药物协同增效的配伍规律。药对协同增效作用存在最佳量效配比关系[2]，中药药对在制剂过程中由于配伍比例的变化将会导致其理化性质的改变，而使得一些化学成分的溶出量改变甚至产生新的化学成分[3]，研究药对配伍对其化学成分的影响，可以为阐释和完善复方的配伍规律提供参考和依据。

苏孝共等[4]通过白芍与柴胡不同比例配伍芍药苷水煎出量比较实验得出结论配伍柴胡后芍药苷煎出量明显增加，而且白芍与柴胡有最佳配比为2∶1时芍药苷煎出量最高，但如果柴胡比例不断增加，芍药苷煎出量反而减少。总之，白芍与柴胡同煎有促进药效成分芍药苷溶出的作用，从某些方面反映了中药配伍的相使作用。朱永智等[5]发现白芍与柴胡配伍后，可降低有害成分苯甲酸的煎出量，这对阐明药对配伍的科学性有着积极的意义。张国骏等[6]发现柴胡、芍药配伍的疏肝理气类复方四逆散能降低肝损伤小鼠的血清中谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、丙二醛（MDA）升高的水平，具有保护肝细胞的作用。周春祥等[7]研究发现，四逆散醇提物能通过促进免疫细胞活化、移动及杀伤能力，改善细胞免疫性肝损伤的作用，改善苦基氯致迟发性变态反应肝损伤。

贾波等[8]研究白术与茯苓药对白术茯苓汤不同配比对血管活性肠肽（VIP）的影响，发现白术茯苓汤1∶1组能使脾虚大鼠血浆及结肠组织VIP含量下降，而白术茯苓汤2∶1及1∶2组不但未能使VIP含量下降反而使VIP含量呈上升趋势。而且白术茯苓汤1∶1组对VIP含量的下调程度优于单味药物；单味白术对VIP没有降低作用。这些表明中药配伍对方剂功效的影响是值得深入研究的，这对临床用药具有重要作用。

2.2 相反相成药对

相畏、相恶、相反、相杀属拮抗作用，拮抗作用的药对称为相反相成药对，通过药性的相反相制，以期达到功效上的协调相成，体现了中医临床给药的灵活性。通过药对的配伍可使某些成分溶出降低，所以在临床应用时，应考虑配伍比例对主要药效成分的影响。

叶富强等[9]发现黄连配伍吴茱萸后水煎液中黄连生物碱有损失，黄连与吴茱萸1∶1配伍的损失率最高，损失率与吴茱萸的剂量呈良好线性关系。彭明兴等[10]也发现黄连配伍吴茱萸后生物碱的溶出率明显降低，溶出率与黄连在药对中所占比例呈良好的线性关系。潘浪胜等[11]利用水煎煮提取黄连和吴茱萸不同组分进行配伍，通过比较色谱指纹图谱，发现吴茱萸主要化学成分的相对峰面积没有明显变化；而黄连主要生物碱的相对峰面积随吴茱萸配比的增加明显降低。王浴铭等[12]发现黄连配伍吴茱萸后黄连的主要成分小檗碱溶出率下降，小檗碱等生物碱溶出率降低可能由于黄连生物碱与吴茱萸中黄酮类化合物形成了大分子复合物，从而造成难溶于水不易煎出。

白术和枳实为临床常用药对，2∶1配伍时多在于补，用于治疗脾虚气滞；而1∶2配伍时常用于消，用于治疗气滞水停。罗尚风等[13]以白术中的有效成分羟基苍术酮作为指标，将白术和枳实以不同的比例配伍进行了定量分析，发现当提高枳实的比例时，羟基苍术酮的相对含量反而减小。

黄柏和苍术被作为中医临床上常用药对，具有广泛的药理作用。赵子剑[14]以盐酸小檗碱为考察指标，研究了黄柏与苍术共煎的合理性，并试图找出其共煎的最佳比例。但发现如果以盐酸小檗碱为考察指标，黄柏与苍术共煎时小檗碱的提取率总是低于黄柏单煎液，所以如果考虑把小檗碱作为药效物质的话，最好避免黄柏和苍术共用。

3 药对配伍对其成分药动学的影响

运用药代动力学进行研究，定性、定量的分析药对配伍后其有效成分在体内的吸收、代谢、排泄等过程，可以揭示中药在体内的作用过程，真正阐明药对配伍后发挥药效作用的物质。药对配伍除对有效成分溶出量产生影响外，还对药物的体内吸收、代谢过程产生影响，所以从体内代谢方面来阐明中药药对配伍比例对其药动学的影响也至关重要。中药药对的不同配伍比例对药对中某种化学成分的药代动力学参数的影响如何，一直是中药药对及复方药代动力学的基本命题之一，就目前研究成果综述如下。

王晓强等[15]通过给予大鼠不同配伍比例的黄连与生地黄水煎剂，观察小檗碱在大鼠体内的药动学参数，发现小檗碱在大鼠体内的代谢过程符合一级二室模型。据文献报道[16]，AUC0-∞，Cmax/AUC可分别作为药物在体内的吸收程度与吸收速度指标来评价生物有效性，几组AUC0-∞均具有显著性差异，而Cmax/AUC没有显著性差异，说明生地黄对黄连中小檗碱的影响仅仅是增加了其吸收程度，而对其吸收速度影响很小。其中配伍大剂量的生地黄的黄连组AUC最大，说明与大剂量生地黄配伍应用可显著提高黄连中小檗碱的生物利用度。张杨等[17]研究发现分别给大鼠灌胃黄柏苍术药对提取物和盐酸小檗碱单体，分析大鼠体内盐酸小檗碱的血药浓度变化，发现黄柏苍术药对中的盐酸小檗碱与盐酸小檗碱单体在大鼠体内的吸收速度相近；但药对中盐酸小檗碱比盐酸小檗碱单体在大鼠体内的平均停留时间更长，说明苍术影响了小檗碱的代谢速度，使得小檗碱可在体内作用较长时间。

在川芎郁金药对配伍中阿魏酸在家兔体内的药代动力学影响的研究中，马传香等[18]对川芎单煎组、川芎与郁金配伍进行了研究，发现川芎配伍适量的郁金时，可加快阿魏酸在家兔体内的吸收，但郁金用量较大时会使阿魏酸的吸收减慢。常明向等[19]报道与当归单煎液比较，当归与白芍共煎液能够显著降低煎液中阿魏酸的Ka、显著延长t1/2。黄熙、张琰[20-21]分别发现与川芎单煎液比较，川芎配伍丹参可使药对中川芎嗪的吸收速度减慢、生物利用度明显降低。张壮等[22]发现，在给犬灌胃川芎赤芍药对后，阿魏酸的药代动力学过程均符合开放性一室模型，且赤芍的配伍比例增加时可导致阿魏酸吸收显著加速。以阿魏酸作为主要药效物质时，上述研究对川芎郁金药对以及川芎赤芍药对等临床应用提供了科学依据。

有学者[23]给予大鼠芍药与甘草单煎剂以及其合剂（芍药甘草汤）后测定大鼠血浆中芍药苷、甘草次酸的血药浓度，发现给予芍药甘草汤后大鼠血浆中甘草次酸的达峰时间缩短且峰浓度增加；芍药苷达峰浓度增加、相对生物利用度增加。这说明这两种成分都出现了半衰期缩短的现象；同时也表明了甘草能促进芍药中芍药苷的吸收，提高了它在动物体内的浓度与含量。这有可能就是复方芍药甘草汤解痉、抗氧化、镇痛、镇静等功效明显的体内药代动力学依据，同时芍药能促进甘草中甘草次酸在体内释放的速度和数量，从药动学角度说明了芍药甘草配伍的合理性。

临床上常使用的活血温里复方即活血化瘀药与温里药配伍，温里药可显著提高活血药的临床疗效。杨祖贻等[24]证明了上述观点，温里药胡椒、肉桂、小茴香、吴茱萸、花椒分别与活血药赤芍配伍，分别将其提取液给小鼠灌胃，通过HPLC测定其血药浓度，发现配伍温里药的赤芍与单用赤芍组比较其有效成分芍药苷的最大血药浓度都有不同程度的提高，所以从复方有效成分药代动力学的角度说明了活血温里复方配伍的科学涵义。

冯年平等[25-26]通过对双黄连复方的不同配伍组合（黄芩单味药、黄芩加连翘、黄芩加金银花和双黄连复方）中药效成分在大鼠体内的药代动力学进行研究，通过观察与测定大鼠分别单次口服不同配伍方后血中黄芩素的动力学特征，发现四组配伍中除了t1/2（a）、Cmax和AUC0-36有显著性差异外，其他动力学参数均无显著性差异。复方双黄连中黄芩苷的生物利用度比单方和缺味配方显著降低，说明复方配伍的变化会导致药效成分代谢动力学的差异[27]。因此，中药不同的配伍方式与配比对其药效成分的体内代谢特征有很大影响，这种影响仍有待于进一步的深入和系统研究，但毫无疑问，其对阐明方剂配伍的科学内涵将有重大帮助。

4 结语

药对配伍是方剂配伍的重要组成部分，是方剂配伍的最小组方单元，奠定了复方组成的基础，对药对进行研究有利于进一步了解中药配伍的规律。运用现代科学技术手段，从药对配伍后有效成分的体外溶出等理化性质变化以及动物体内有效成分药物代谢动力学影响等角度阐述药对配伍的科学内涵。由于中药复方的化学成分非常复杂，所以其配伍规律的相关研究具有很大困难，可以从药对着手展开研究，药对配伍组合具有一定的规律，如果能够对其进行深入研究必定对提高临床用药组方水平及用药的准确性，具有现实而深远的意义。随着科学理念的更新和充实，高新技术手段和研究方法的引入，中药药对乃至复方的配伍研究将会有很大的突破，在中药现代化的道路上将发挥重要作用，推进中药更广泛地走向世界。

[1]万芳.“药对”浅识[J].时珍国医国药，2001，12（6）：550.

[2]唐于平，段金廒，郭盛，等.药对量效关系的认识与思考[J].南京中医药大学学报，2009，25（1）：21-23.

[3]黄浩，周琳，姜标.丹参赤芍配伍的化学成分动态变化研究[J].世界科学技术：中医药现代化，2005，7（4）：18-22.

[4]苏孝共，朱光辉，王增寿.白芍与柴胡不同比例配伍芍药苷水煎出量的比较[J].中国现代应用药学杂志，2005，22（3）：256-257.

[5]朱永智，陈鸿英，张桂贤，等.白芍与柴胡不同比例配伍白芍总苷及苯甲酸水煎出量的比较[J].天津中医药，2011，28（1）：78-79.

[6]张国骏，王东强，史丽萍，等.经方四逆散对肝损害的保护作用及机制研究[J].天津中医药，2004，21（6）：503-504.

[7]周春祥，徐强，曹劲松，等.四逆散改善细胞免疫性肝损伤作用机理研究[J].中国中医基础医学杂志，2002，8（5）：47-49.

[8]贾波，张丰华，刘岩，等.白术茯苓白术茯苓汤及其不同配比对脾气虚大鼠 VIP 的实验研究[J].中华中医药学刊，2008，26（9）：1851-1852.

[9]叶富强，徐颂芬，陈蔚文，等.黄连与吴茱萸配伍比例对黄连生物碱含量的影响[J].河北中医，2000，22（5）：397-398.

[10]彭明兴，吴永江，程翼宇.黄连与吴茱英配伍时黄连中主要化学组分溶出率变化规律研究[J].中国中药杂志，2003，28（7）：629-631.

[11]潘浪胜，徐晓梅，吕秀阳，等.黄连与吴茱萸分煎后配伍时主要组分含量变化规律研究[J].中国药学杂志，2005，40（4）：258-261.

[12]王浴铭，张君增，朱凤云，等.黄连配伍吴茱萸对黄连中主要化学成分的影响[J].中国中药杂志，1994，19（2）：115-118.

[13]罗尚风，宋俊峰，武建华.枳术丸组方与炮制工艺的研究[J].中国中药杂志，1994，19（1）：23-24.

[14]赵子剑.黄柏与苍术共煎对黄柏中小檗碱提取率的影响实验[J].中华中医药学刊，2009，27（6）：1237-1238.

[15]王晓强，杨明炜，刘芳芳，等.黄连与生地黄不同比例配伍对小檗碱在大鼠体内药动学的影响[J].中国中药杂志，2007，32（17）：1795-1797.

[16]黄圣凯，韩可勤.生物等效性评价的统计方法[J].中国药学杂志，1994，29（5）：312.

[17]张杨，张振秋，孙兆姝，等.黄柏、苍术药对提取物中盐酸小檗碱在大鼠体内的药代动力学研究[J].中成药，2009，31（9）：1351-1353.

[18]马传香，张文生，田蓉，等.川芎郁金不同配伍比例对阿魏酸在家兔体内的药代动力学影响研究[J].北京中医药大学学报，2006，29（7）：474-478.

[19]常明向，徐莲英，陶建生.当归及其配伍药对当归芍药的药代动力学研究[J].中药药理与临床，1992，8（4）：34-36.

[20]黄熙，夏天，任平，等.川芎伍用煎剂对川芎嗪药物动力学的影响[J].中国中西医结合杂志，1994，14（5）：288-291.

[21]张琰，宋国增，张忠惠.川芎煎剂、川芎丹参煎剂与四物汤在大鼠体内川芎嗪的血药浓度测定[J].中医研究，1994，7（4）：20-21.

[22]张壮，刘楠，陈可冀，等.川芎赤芍配伍比例对阿魏酸在麻醉犬体内药代动力学的影响[J].中国实验方剂学杂志，2005，11（3）：28-31.

[23]Wang Wenping，Wang Chuijie.Pharmacokinetic studies of the significance of herbaceous compatibility of peony liquorice decoction[J].World Science and Technology/Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia，2009，11（3）：382-387.

[24]杨祖贻，裴瑾，刘荣敏，等.温里药配伍提高赤芍效应成分芍药苷生物利用度的研究[J].中国中西医结合杂志，2005，25（9）：822-824.

[25]冯年平，都广李，狄斌，等.试论中药方剂配伍—代谢关系[J].上海中医药杂志，2007，41（10）：6-9.

[26]Nianping F，Bin D，Wenying L.Comparison of the metabolism of Baicalin in rats orally administered with Radix scutellariae extract and Shuang-Huang-Lian extract[J].Chem Pharm Bull，2005，53（8）：978-983.

[27]Bin D，Nianping F，Wenying L.Pharmacokinetic comparisons of Shuang-Huang-Lian with the different combinations of its constitutional herbs[J].Journal of Ethnopharmacology，2006，107（3）：401-405.