1例弥漫大B细胞淋巴瘤合并乙肝病毒感染患者的药学监护

林明琼，杨 菁（.厦门第三医院药剂科， 福建 厦门 3600；.福建医科大学附属协和医院药学部，福建 福州 35000）

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是常见的一种非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL的40%，目前普遍采用的标准化疗方案是CHOP（环磷酰胺、表柔比星、长春新碱、泼尼松）方案。我国乙肝病毒（HBV）感染率为8% ～ 20%[1]，临床常可以见到有慢性HBV感染的NHL患者进行标准的联合化疗，由于存在慢性HBV感染，可能在化疗后期发生暴发性肝衰竭，严重影响病人生存质量及生存期。本病例中，临床药师通过参与该化疗患者药物治疗过程，提出对化疗方案的分析、抗病毒药物的选择以及对患者的用药监护和用药指导，为患者提供更加完善的药学服务。

1 病例概况

患者，女性，30岁，体表面积1.68 m2，因发现颈部肿物3个月，确诊恶性淋巴瘤3 d入院。右颈部肿物无压痛，无进行性增大，伴视物模糊、听力下降。查颈部CT示“颈部多发肿大淋巴结”，“EB病毒IgA抗体，阴性”，肿物穿刺活检病理示“弥漫性大B细胞淋巴瘤（Ann Arbor-Cotswolds分期：Ⅲ2A期）；CD20、CD79a、Bcl-6、Mum-1（+++）、CD30（++）、CD3（+）、Ki-67 85%”。患者1997年在外院诊断“慢性乙型病毒性肝炎”，2006年10月接受抗病毒、保肝等治疗（具体不详）。无药物、食物过敏史。

入院体检：T 36.5 ℃，P 80次·min-1，R 18次·min-1，BP 110/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），IPI评分：1分。右颈部可触及一肿大淋巴，约4 cm×5 cm，质较硬，边界尚清，表面光滑，固定，无压痛，其余全身各浅表淋巴结未触及肿大。心肺听诊无异常，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾未及包块，四肢无浮肿。入院诊断：非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤）；慢性乙型病毒性肝炎。

辅助检查：乙肝病毒DNA 9.81E6 IU·mL-1，乙肝表面抗原＞250 IU·mL-1，乙肝表面抗体2.25 Miu·mL-1，乙肝e抗原476.75 S/C.0，乙肝e抗体15.18 S/C.0，乙肝核心抗体9.47 S/C.0；生化全套 ALT 60 IU·L-1，LDL 4.82 mmol·L-1，HBDH 189 IU·L-1，LDH 184 IU·L-1。β2微球蛋白（血液） 1.20 μg·mL-1，血常规正常。心电图：窦性心动过缓。

PET/CT示：双侧颈部、双侧腋窝、腹腔胃小弯旁、腹膜后、双侧腹股沟多发高代谢淋巴结肿大，符合非霍奇金淋巴瘤显象；脾脏肿大，代谢增高，考虑淋巴瘤脾脏受侵；全身其他部位18F-FDG PET/CT显象未见明显异常。

2 主要治疗经过和药学监护

该患者诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤合并慢性乙型病毒性肝炎，乙肝病毒DNA 9.81E6 IU·L-1，乙肝表面抗原＞250 IU·mL-1，入院后先给予恩替卡韦抗病毒治疗，选用CHOP方案化疗，初始治疗方案为：环磷酰胺750 mg·m-2（iv），第l天；表柔比星50 mg·m-2（iv），第l天；长春新碱1．4 mg·m-2（iv），第l天；泼尼松100 mg （d1 ～ d5），po，21 d为一周期。同时给予还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁保肝治疗，化疗前30 min给予格拉司琼和地塞米松止吐，化疗期间同时进行血压监测和心电监护。

2.1 药学监护点1：评估化疗方案

弥漫大B细胞淋巴瘤患者在CHOP方案化疗基础上联合利妥昔单抗(R-CHOP方案)，可以明显提高患者的治疗有效率，并延长患者的生存期[2]。在HBsAg阳性以及HBsAg阴性而既往曾感染过HBV的患者中，接受含利妥昔单抗免疫化疗后均可导致HBV的激活[3-4]，HBsAg阳性DLBCL患者应用R-CHOP方案化疗后比CHOP方案化疗HBV激活率更高。该例患者乙肝病毒DNA 9.81E6 IU·L-1，乙肝表面抗原＞250 IU·mL-1，ALT 60 IU·L-1，此次化疗先不用利妥昔单抗，初始选用CHOP方案化疗是合理的。

2.2 药学监护点2：预防HBV再激活的抗病毒药的选择

该患者化疗方案有环磷酰胺、多柔比星、泼尼松等，且泼尼松的剂量较大。泼尼松和多柔比星与病毒再激活最为关联，感染HBV的患者在使用CHOP方案化疗时，其HBV再激活率会增加，预防性抗病毒治疗可有效降低HBV激活风险。

根据2007年美国肝病学会《慢性乙型肝炎防治指南》[5]专家推荐意见，拉米夫定（LVD）、阿德福韦酯（ADV）及恩替卡韦(ETV)可用作肿瘤化疗前预防性抗病毒治疗。拉米夫定可预防化疗所致乙肝病毒再激活[6]。但由于CHOP方案化疗需要8个周期，至少6个月，且治疗结束后仍需服用拉米夫定至少6 个月。而拉米夫定的2 年耐药率为38%，随着用药时间延长,耐药率增加[7]。

恩替卡韦具有很强的抗病毒活性，优于拉米夫定和阿德福韦酯。冯洪玲等[8]研究显示，对于此类免疫受损后HBV再激活的特殊人群，ETV显示出了抗病毒能力强，起效快，并能长期有效的抑制病毒复制及病毒反弹等优越性，可能与ETV能够抑制HBV聚合酶全部3 个作用环节，并对cccDNA有一定的抑制作用有关。考虑到患者的乙肝病毒复制较高，而恩替卡韦的抗病毒活性高于ADV、LVD且起效快，选用恩替卡韦抗病毒是合理的。

2.3 药学监护点3：表柔比星的心脏毒性及其与环磷酰胺合用的不良反应

CHOP 方案中, 表柔比星具有潜在的心脏毒性，环磷酰胺与表柔比星合用时，心脏毒性增加。该患者心电图示：窦性心动过缓，用药期间同时监测心电图的变化。因强的松有水钠潴留和排钾的作用，密切观察血钾的变化，嘱患者多食含钾、镁丰富的食物, 如橙汁、桔子、香蕉等。

2.4 药学监护点4：肝功能损害的监测

对于有血清HBV指标阳性的NHL患者，接受化疗前及化疗中应密切监测HBV DNA和肝功能,该患者用药前ALT 60 IU·L-1，高于正常值, HBV-DNA 9.81 E6 IU·mL-1，复制较高。用药期间应观察患者的临床症状和体征，并进行肝功能检测和监测血清HBVDNA 水平。如出现肝功能恶化的症状或体征，应暂停化疗。该患者在用药期间ALT降至正常值，乙肝病毒 DNA 9.45E5 IU·mL-1。

2.5 药学监护点5：CHOP方案致骨髓抑制的监测

CHOP方案化疗引起的骨髓抑制一般发生在7 ～ 14 d，可引起全血细胞的减少，但以白细胞和血小板减少为多见。化疗前、后常规检查血常规,每周1 ～ 2次。该患者化疗后白细胞降至2.8×109·L-1，必要时给予粒细胞集落刺激因子升白细胞至恢复正常。用药期间密切观察患者有无乏力、眩晕现象及皮肤黏膜有无出血点，避免服用非甾体类抗炎药和含阿司匹林的药物。

2.6 药学监护点6：对患者的用药教育

告知患者恩替卡韦不宜与食物同服，应空腹或餐前、餐后至少2 h服用。恩替卡韦常见不良反应有：头痛、眩晕、疲劳、恶心等，擅自停药可能会出现肝炎病情急速加重的情况。服用期间若出现明显不适症状或出现耐药现象，应与医生及时联系，在医生指导下改变治疗方法。

CHOP方案引起恶心呕吐是最常见的不良反应，化疗前30 min应给予格拉司琼，化疗期间应选择高蛋白、高热量、高维生素及清淡易消化的温软食物，少食多餐。表柔比星、长春新碱均是强刺激性药物，当出现静脉炎时可以局部外涂多磺酸粘多糖，湿敷硫酸镁等方法来治疗。长春新碱可能引起周围神经病变，应注意观察神经毒性的症状，并嘱患者注意四肢保暖。环磷酰胺的代谢产物丙烯醛可以引起出血性膀胱炎，为预防肾毒性，嘱患者多饮水，每日摄入水量维持在5000 mL 以上， 使尿量维持在3000 mL 以上。

3 讨论

长期以来，CHOP方案被认为是NHL患者的标准治疗方案，总有效率为80% ～ 90%，完全缓解率为45% ～ 55%，5年生存率为30% ～ 40%[9]。HBsAg阳性患者在应用免疫抑制剂或化疗期间或之后有24% ～ 53%发生不同程度的HBV再激活，病死率达4% ～ 41%[10]。恩替卡韦是目前抗HBV药物中作用较强的核苷类似物，在体内通过磷酸化形成有活性的三磷酸恩替卡韦。恩替卡韦具有变异率低的特点，在后续治疗中更具优势。

该患者为弥漫性大B细胞淋巴瘤合并慢性乙型病毒性肝炎，入院后行CHOP方案化疗，化疗前给予恩替卡韦预防性抗病毒治疗，化疗期间给予还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁保肝治疗，用药后ALT降至正常值，乙肝病毒DNA较前有所下降，患者在化疗过程中无不良反应发生，顺利完成本周期的化疗。提示临床对于合并慢性HBV感染的肿瘤患者，化疗前进行预防性抗HBV治疗是必要的。临床药师参与临床用药方案的评估，重点关注化疗过程中可能出现的药物不良反应、抗病毒药物的选择，并加强对患者的用药监护和用药教育，同时告知病人合理调整饮食，从而提高了患者的用药依从性，降低药物不良反应的发生率，保证了病人用药的安全、有效、经济。