BRCA1、XRCC1基因多态性与乳腺癌易感性研究进展

王永兵 何苗 程宏文

重庆市万州区人民医院肿瘤科，重庆 404100

BRCA1、XRCC1基因多态性与乳腺癌易感性研究进展

王永兵 何苗 程宏文▲

重庆市万州区人民医院肿瘤科，重庆 404100

乳腺癌易感基因1（BRCA1）是最先被识别的具有遗传倾向的乳腺癌易感基因。X射线交叉互补修复基因1（XRCC1）是一重要的DNA损伤修复基因。BRCA1、XRCC1基因多态性，尤其是其编码区的多态性改变，很可能在乳腺癌发病中起着重要作用。目前研究认为BRCA1、XRCC1多态性对乳腺癌易感性的影响不一，本文在大量阅读最新相关文献基础上集成此综述。

BRCA1；XRCC1；基因；多态性；易感性

BRCA1是最先被识别的具有遗传倾向的乳腺癌易感基因，其编码的多功能蛋白在DNA损伤应答、细胞周期调控以及癌症进展中发挥重要作用[1]。有研究表明，超过80%的遗传性乳腺癌和部分散发性乳腺癌的发病与BRCA1基因结构和功能异常有关[2]。XRCC1是一重要的DNA损伤修复基因，在DNA碱基切除修复和单链断裂修复中发挥重要作用[3]。BRCA1、XRCC1编码区的多态性改变很可能在乳腺癌的发生、发展中起着重要作用。现对相关内容综述如下：

1 基因多态性

人群中个体基因核苷酸序列间的差异性称为基因多态性。基因多态性主要包括DNA位点多态性与长度多态性。等位基因在特定位点DNA序列间的差异称作位点多态性，包括点突变（颠换和转换）、单个碱基的缺失、置换和插入。人群中正常个体基因组DNA单碱基序列差异的分布频率在1%以上称为单核苷酸多态性（SNP）。SNP是人类基因组计划研究中一项新的遗传标记。造成基因多态性的原因主要是复等位基因与共显性。

2 BRCA1基因

2.1 BRCA1结构与功能

BRCA1是最先被识别的乳腺癌易感基因之一，共含24个外显子，并编码1 863个大分子多功能蛋白。体内超过75%的BRCA1蛋白均与BARD1结合形成异二聚体，这种结合保证BRCA在体内的稳定存在[4]。BRCA1蛋白产物含多个重要功能区：氨基端的环指区、11外显子1 280至1 524氨基酸之间的“SQ”丛等。正是使得这些功能区，使得BRCA1具有广泛的生物功能，并在多种通路中发挥重要的肿瘤抑制作用，包括DNA损伤修复、细胞周期调控和转录调控等[5-6]。

2.2 BRCA1基因多态性

BRCA1具有482个经报导的基因多态性改变，具有人群频率信息共308个，其中包括7个同义氨基酸和17个非同义氨基酸改变（NCBI，dbSNP，2007/3）。中国人群中rs799917位点与rs16942、rs16941、rsl060915、rs1799949和rs1799966位点处于完全连锁不平衡（r2=l）。西欧犹太人中常见变异是5382insC和185delAG。亚群中变异的合并频率约2.0%～2.5%，其中，变异频率最高的是184delAG[7]。

2.3 BRCA1基因多态性与乳腺癌易感性的关系

目前BRCA1多态性与乳腺癌易感性的关系因国内外研究人群、位点等选择的不同而不尽一致。Duroeher等[8]对美国犹他地区乳腺癌/卵巢癌病例测序时发现病例组中rs799917位点稀有等位基因T的频率明显高于对照组（P=0.002）。英国Dunning等[9]在研究BRCA1多态性与乳腺癌易感性关系时发现rs799917、rs16941、rs16942和rsl799966多态性改变处于强连锁不平衡，rs799917多态性与乳腺癌易感性存在关联。Stewart等[10]对捷克人群进行了类似研究，研究共纳入包括上述位点的6个多态性位点，结果并未发现与乳腺癌易感性间存在关联。Yarden等[11]利用全基因重测序法探讨BRCA1单倍型与乳腺癌易感性的关系时发现haPlotyPeZ单倍型增加乳腺癌的发病风险。Freedman等[12]纳入多个种族的研究结果显示，BRCA1编码区和非编码区多态性改变均与乳腺癌易感性无关联。

可见，BRCA1基因多态性普遍存在，并且极可能存在种属特异性，rs799917可能与乳腺癌的易感性相关，BRCA1多态性改变可能影响其蛋白产物的肿瘤抑制功能，进而与乳腺癌的发生、发展相关，并影响癌症的表型及预后。

3 XRCC1基因

3.1 XRCC1基因结构和功能

XRCC1是一种参与DNA损伤修复的重要基因，定位于19q13.2～13.3，全长约33 kb，包含17个外显子，编码633个氨基酸组成的蛋白质[13]。XRCC1基因蛋白主要通过3个功能域参与修复的不同类型和步骤，其N端功能域通过与DNA多聚酶β结合而影响活性[14]；其DNA多聚酶β催化1～6nt缺口的填补反应和AP位点5'脱氧核糖核酸磷酸残基的释放而进行碱基切除修复。另外两个功能域均为BRCT域，由BRCT域蛋白质组成的BRCT超家族共同参与DNA损伤修复和一些细胞周期调控[14]。XRCC1主要通过碱基切除修复及单链断裂修复在DNA修复体系与其它细胞功能方面发挥广泛而复杂的作用。

3.2 XRCC1基因多态性

目前研究发现XRCC1基因主要存在3个常见的多态性位点，它们分别是第10外显子G28152A（Arg399Gln）、第9外显子C27466A（Arg280His）及第6外显子C26304T（Arg194Trp）。

3.3 XRCC1基因多态性与乳腺癌易感性的关系

关于XRCC1多态性与乳腺癌易感性关系的研究结果也不甚一致。有研究认为Arg399Gln、Arg194Trp多态性与乳腺癌易感性相关[15]，但Zhang等[16]的研究则认为Arg399Gln、Arg194Trp多态性与乳腺癌易感性并不相关。2009年一项Meta分析发现XRCC1 399Gln/Gln基因型增加了乳腺癌的发病风险，但Arg280His、Arg194Trp位点多态性与乳腺癌易感性的相关性并不明显[17]。

目前对XRCC1 Arg399Gln、Arg194Trp位点的生物学功能尚未明了，但它们均位于XRCC1重要结构域：BRCT结构域和PARP结构域，前者位于BRCT结构域，后者位于PARP结构域与DNA聚合酶-β结构域之间。XRCC1利用两个BRCT结构域与PARP及DNA连接酶Ⅲ结合，并参与DNA单链断裂修复[18]。所以，其多态性改变可能会影响XRCC1蛋白的正常功能，从而降低DNA修复能力，影响肿瘤的易感性和生物学行为。影响该项研究结果一致性的因素很多，如非随机抽样、未知的混杂因素等。另外，不同地区、不同种族间也可能存在一定的基因频率差异。环境中不同致癌物或先后，或同时作用在肿瘤不同激发过程，这些都可能导致不同类型的DNA损伤。当然，基因-基因相互作用也在受到越来越多研究者的重视。

4 结语

综上所述，BRCA1、XRCC1多态性可能单独和/或联合改变乳腺癌的发病风险。迄今为止，令人费解的是，许多相同类型的患者表现出不同的预后，相当一部分分化好、分期早、经正规治疗的患者，仍较早出现复发和转移，因此有必要寻找乳腺癌患者不同预后的分子生物学机制。大多数肿瘤均是复杂的多基因疾病，因此多基因、多位点的联合分析可能更有利于揭示其遗传病因。

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[17]Yongsheng H，Linguo L，Long Y，et al.XRCC1 Arg399Gln，Arg194Trp and Arg280His polymorphisms in breastcancer risk：ameta-analysis[J]. Mutagenesis，2009，24（4）：331-339.

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Research progress of the correlation between BRCA1,XRCC1 polymorphism and susceptibility to breast cancer

WANG Yongbing HE Miao CHENG Hongwen▲
Department of Oncology,the People's Hospital ofWanzhou District,Chongqing 404100,China

Breast cancer susceptibility genes 1(BRCA1)is the first identified breast cancer susceptibility genewith genetic predisposition.X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 1(XRCC1)is an important DNA repair gene.BRCA1 and XRCC1 genes polymorphism,especially the polymorphism change of their coding region,probably play an important role in the onset of breast cancer.Current study show that the effect of BRCA1 and XRCC1 polymorphism on susceptibility to breast cancer are different,and this summary is based on a lot of latest relevant literatures.

Breast cancer susceptibility genes 1;X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 1; Gene;Polymorphism;Susceptibility

R737.9

A

1673-7210（2012）11（c）-0030-02

▲通讯作者

2012-07-16 本文编辑：李继翔）