Ghrelin与能量代谢的关系

梁 昂 高宏凯（审校）

武警总医院普外科，北京 100039

Ghrelin与能量代谢的关系

梁 昂△高宏凯▲（审校）

武警总医院普外科，北京 100039

Ghrelin是一种新近被公认的具有促进食欲和脂肪生成性质的胃激素，体重降低与空腹血浆Ghrelin升高相关，并且他们之间的关系与血清瘦素水平和严重肥胖的2型糖尿病患者息息相关。本研究探讨Ghrelin水平的变化与能量代谢的关系，有助于认识 Ghrelin 应用于临床的可能性。

Ghrelin；能量代谢；糖尿病

△新乡医学院2009级在读硕士研究生

▲通讯作者

Ghrelin是日本国立循环器病中心Kojima M等1999年发现的一种多肽，是GH促泌素受体的内源性配体[1-2]，而且是重要的促食欲激素[3-5]，这就是现在被提及的Ghrelin细胞或Gr细胞。

1 Ghrelin的表达分布

1.1 Ghrelin的合成与分布

Ghrelin是由28个氨基酸组成的多肽，具有强生长激素释放活力，Ghrelin主要由胃底泌酸腺的X/A样细胞生产，但是下丘脑也有生产[1]。

1.2 Ghrelin受体

一般认为，Ghrelin通过与细胞表面相应的GHS-R结合发挥生物学作用。GHS-R属于G蛋白藕联受体，分为Ia和Ib两型。GHS-R Ia是Ghrelin的功能性受体，是受体功能的主要形式，其mRNA主要在垂体表达，在下丘脑弓状核、腹内侧核、漏斗部也有表达，而甲状腺、胰腺、脾、心肌和肾上腺也存在低水平的表达；GHS-R Ib是Ghrelin的非功能性受体，其mRNA在多种组织中广泛表达，无生物学活性。Ghrelin与GHS-R Ia结合后，主要激活磷脂酶C、磷酸肌醇、蛋白激酶C、有丝分裂原活性蛋白激酶等信号通路发挥相应的效应[6]。

1.3 Ghrelin的分泌与进食

血浆Ghrelin分泌呈一定的日间节律性，在凌晨2点升至最高，之后逐渐下降，至上午9点时降至最低，此节律与瘦素相同。赵岫等报道血浆Ghrelin浓度在餐前升高近2倍，而在餐后20 min开始下降，40 min下降明显，至餐后2 h下降最明显，早餐后较基础值平均下降54%，中餐后平均下降40%，晚餐后平均下降34%，而延长空腹时间则血浆Ghrelin浓度明显增高，此分泌曲线与胰岛素分泌曲线相反，且GH不影响Ghrelin的分泌；生长抑索及其类似物则可降低Ghrelin的水平[6]。

2 Ghrelin的生理功能

2.1 Ghrelin对消化系统的影响

Ghrelin在消化道遇有许多功能性作用， 如促进胃酸分泌，调节胃肠运动，保护消化道黏膜等[7]。

2.1.1 Ghrelin对胃肠功能和胃酸分泌的影响 根据Masuda等[8]发现小鼠静脉内注射Ghrelin所出现的胃的收缩反应，和 Asakawa等[9]观察到腹膜内或心室内给予Ghrelin可以使大鼠摄食后l h和2 h的食物残留量减少，表明Ghrelin可以加快胃排空。Depoortere等[10]研究表明Ghrelin和Ghrelin激动剂，生长激素释放肽6（GHRP-6）可以加快小鼠和大鼠的胃排空。Ghrelin的刺激作用较GHRP-6更强，且Ghrelin的作用呈剂量依赖性。

在人体中Ghrelin同样存在增强胃排空的作用，Murray等[11]进行了一项随机、双盲、交叉验，研究了Ghrelin对糖尿病胃轻瘫患者胃排空的影响。结果发现Ghrelin增强了糖尿病胃轻瘫患者的胃排空。Ghrelin之所以能够加速人体胃肠道排空是通过Ghrelin在下丘脑PVN与神经肽Yl受体和CRFI受体结合发挥的胃肠动力的中枢调节作用[12]。

2.1.2 Ghrelin对胃黏膜的影响 Ghrelin通过内源性一氧化碳和完整的感觉神经介导完成了对酒精所致的急性胃黏膜损伤的保护作用[13]。腹膜内给予Ghrelin后，Ghrelin可能通过相应受体结合发挥抗炎作用，从而减少了胃黏膜损伤面积，增加胃血流量，使损伤区肿瘤坏死因子mRNA表达下调[14]。

2.2 Ghrelin对内分泌系统的影响

2.2.1 Ghrelin对生长激素分泌的影响 Ghrelin最初是作为生长激素促分泌受体的内源性配体在大鼠胃内发现的[12]。事实上，特别是在空腹状态下，不论是在啮齿动物中还是人体中Ghrelin都是一种强GH受体释放剂[15-18]。

2.2.2 Ghrelin对瘦素和胰岛素分泌的影响 动物研究证明瘦素可以上调Ghrelin表达，但是在人体研究中无明显作用。胰岛素和Ghrelin分泌呈负相关，其机制可能为胰岛素直接或间接作用于胃底X/A样细胞，抑制Ghrelin的合成与分泌；或者作用于下丘脑胰岛素受体，调节细胞内血糖和非酰化脂肪酸水平，从而影响Ghrelin的合成与分泌[19]。

2.3 Ghrelin对摄食和能量平衡的影响

饱满感激素经由受体呈现在下丘脑的弓形核，它影响一种反应机制，这种机制能够控制能量纳入。这些受体位于分解代谢的阿黑皮素（POMC）和合成代谢的与蛋白（NPY/AgRP）神经元相关的神经肽Y/A。分解代谢的神经元可被瘦素（leptin）和胰岛素（insulin）激活，亦可被位于遗传缺损的leptin信号肽抑制。回应leptin时，POMC被分裂成黑皮质素，这种受体存在于脑部可自主调节食物摄入。合成代谢的神经元可被Ghrelin激活，也可被leptin和insulin抑制。这就解释了Ghrelin的促食效应以及leptin和insulin产生诱导饱满感的作用性。这些反应机制和其他反应机制共同调节食物摄入的平衡和能量代谢。

2.4 Ghrelin对糖代谢的影响

冼雄辉等[20]应用体外培养的方法，观察Ghrelin对3T3-L1 成熟脂肪细胞糖代谢的影响，结果表明基础状态及胰岛素刺激下，Ghrelin均促进3T3-L1脂肪细胞葡萄糖转运，且呈剂量相关性，说明 Ghrelin 可能激活胰岛素信号通路促进葡萄糖转运。

2.5 Ghrelin对脂类代谢的影响

Ghrelin是近期发现的促进食欲和脂肪囤积的胃激素，当胃部缺少食物时就会被感应。给啮齿动物中枢或外周持续输注Ghrelin会引起脂肪含量增加，而且这种作用不依赖于摄食和体重的增加。在肥胖人群中，饱满感调节机制被扰乱，leptin和insulin水平很高但是Ghrelin水平很低，Ghrelin水平相对于瘦人处于低水平。非侵袭性的方法用于治疗肥胖例如通过运动降低体重，药物治疗（如：奥利司他）和节食，通常无法达到长时间的体重减轻。这被考虑是因为Ghrelin水平的上升和leptin、insulin水平的降低，从而导致体重减少之后发出强促食信号。在节食期间血浆Ghrelin水平上升，发出促进食欲的信号，这就是肥胖者节食失败的原因。

肥胖患者最好采用肥胖症治疗手术治疗，手术治疗远比其他方法能有效保持体重减少，减少多余体重高达50%～70%。相比较于限制性手术，接受胃转流手术的患者饥饿感更少，自动的少食并减少摄入高卡路里的食物。这说明不仅是单靠缩小胃容量，还靠术后Ghrelin水平的降低达到的效果。胃转流手术后，主要生产Ghrelin的胃部也可以接受空腹状态。

3 Ghrelin与2型糖尿病（T2DM）胃转流手术

2型糖尿病发病率在全世界呈流行性上升趋势，促使人们竭力找到更有效治疗这种慢性病的方法。至今，没有药物能够根治2型糖尿病，药物治疗的控制力差同时还伴有慢性并发症，但是最近的发现提示肥胖症患者在接受肥胖症手术之后能够长时间保持血糖稳定，这对治疗这种全球性疾病这能提供了新的机会。Buchwald 等[21]对22 094名接受胃肠转流手术治疗肥胖症的2型糖尿病患者进行meta分析发现术后他们的糖尿病完全治愈率远远超过80%。还有学者研究证明与单独用药物治疗相比，经过减肥手术的2型糖尿病患者只存在很少与糖尿病相关并发症并且长期有效控制肥胖有明显效果[22-23]。

在我国手术治疗2型糖尿病处于起步阶段[24]，其机制可能是手术前由食物刺激诱导的胰岛素拮抗因子在转流后不产生或少产生，从而使2型糖尿病的胰岛素拮抗现象减少或消失[25]。手术之所以能够治疗2型糖尿病，与术后胃肠道激素和胰岛素的变化相关，这些激素与胰岛素构成“肠-胰岛素轴”。Ferchak等[26]在2004年回顾文献时发现有6项回顾性研究提示Ghrelin水平在RYGBP术后下降，有4项回顾性研究提示Ghrelin水平在减肥术后不变，还有1项研究提示Ghrelin水平在RYGB术后增加。

大部分专家认为，Ghrelin是能量平衡的重要决定因子，是外周分泌的促食欲激素作用于表达可测的每餐水平变化的关键因素[27]。但就目前研究现状而言，还存在很多理论上难以解释的地方[28]。减肥式胃转流手术主要适用于国外肥胖症患者，既往研究也是主要针对国外肥胖人群，而在中国开展的胃转流手术的治疗目的是糖尿病，不是肥胖症，所以Ghrelin的变化对中国式胃转流手术治疗非肥胖型2型糖尿病的影响具有很大的研究价值和发展空间。

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R349.6

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2095-0616（2012）05-42-03

首都医学发展科研基金项目（2010022）。

2012-02-22）