儿童及孕妇青光眼患者的药物治疗

刘旭阳 向浩天 樊宁 陈晓明 成洪波

流行病学研究资料表明，青光眼是全球仅次于白内障导致视力丧失的主要眼病之一，眼压升高为主要的危险因素，故其治疗仍以降眼压为主。为达到这一目的，可选择药物和手术治疗两种方案。由于药物治疗的风险-效益比可能是最低的，故仍被认为是降眼压治疗的首选方案。但是由于儿童及孕妇自身的特殊性，药物治疗方案的选择不同于一般的青光眼患者。本文对近些年医学文献中有关儿童、孕妇青光眼患者药物治疗方案的研究结论进行了整理和总结。

1 孕妇青光眼患者的药物治疗

我国青光眼患者多在40岁以上发病，故其发生妊娠的情况并不多见［1］。但是，随着现代人晚婚晚育思想观念的盛行以及现代医学科学技术的进步，将有相当一部分女性选择高龄妊娠;同时，也有一部分年轻女性患有继发性青光眼。因此，女性青光眼患者在妊娠期间眼压的变化以及治疗方案的选择，应当在眼科工作中引起足够重视。然而，由于伦理和临床药物研究“红线”的原因，目前在孕妇中进行临床药物试验几乎没有。现代医学有关青光眼患者妊娠期间的眼压变化状况和治疗方案选择的研究和文献报道十分有限，大多数只是通过对少数病例进行研究、调查、分析从而做出结论，而这些结论并未得到统一认识。健康妇女在怀孕时的生理状况会发生变化，而这些变化会对其眼部生理产生影响，如眼压，角膜敏感性、厚度和视功能等［2］。目前针对青光眼患者怀孕期间的治疗方案研究很少，各个研究之间的结论也不一致，这就给临床医师带来了极大的挑战，必须要同时权衡所选治疗方案对孕妇及胎儿两方面的影响。

1.1 妊娠期间的眼压变化 正常人在妊娠期间的眼压会较未妊娠时的眼压明显降低，且贯穿整个妊娠过程并持续到妊娠后［3-4］。有报道［5］显示，妊娠能引起健康眼的眼压较孕前下降10%。而高眼压症患者怀孕时眼压的下降幅度比正常眼压者怀孕时的眼压下降幅度大。调查结果进一步揭示，正常人怀孕时眼压下降幅度最大时期是妊娠期的第12周和18周，而高眼压症患者怀孕时眼压下降幅度最大时期是在妊娠期的第24周和第30周［6］。有研究［7］报道，眼压水平在妊娠期的最后3个月比妊娠初期3个月低1.5 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。另有报道［4］显示，与正常眼压相比，下降的最大幅度是2.7 mm Hg。但是关于妊娠最后3个月的眼压水平下降程度，各个研究报告尚未得出统一结论。

引起眼压下降的原因大致可归为以下几类:首先，在妊娠的后半期，受怀孕时激素调节的影响，房水流出易度增加［4］;同时，房水流出易度增加还与巩膜上静脉压降低有关。其次，在怀孕时，母体的酸中毒理论上也能改变房水的生成，而房水在怀孕时仍然持续外流［8］。另有一种说法则认为，怀孕期间孕妇的眼压并未降低，之所以降低是由测量误差造成的。了解怀孕时眼压下降的机制非常重要，能为青光眼患者在妊娠期的治疗提供依据。同时妊娠期孕妇体内释放的各种激素也可能引起眼压下降［4，9］，这一发现为治疗提出了新的方案。

1.2 妊娠期间青光眼患者的治疗方案 来自英国的一项问卷调查显示:在所有被调查的眼科医师中，有26%遇到过青光眼患者怀孕期间的治疗方案选择情况，这些医师中有71%选择了继续怀孕前的治疗方案;34%选择了观察，无需治疗;12%选择了激光或手术治疗(这些医师中有些遇到1例以上的青光眼怀孕患者)。当被问及若青光眼怀孕妇女的病情发展到必须采取治疗手段，医师应当怎样选择治疗方案时，有31%的医师不知如何选择［10］。本文将大致阐述目前报道的各种治疗方案对妊娠期青光眼孕妇及其胎儿的安全性。

有作者针对1例怀孕7个月的30岁青光眼患者的治疗过程进行了讨论。眼科病史显示，右眼幼年受过外伤，并进行相关的眼科手术;19岁时发展成为青光眼;怀孕前，一直用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液、0.005%拉坦前列素、0.2%溴莫尼定进行治疗，直到怀孕后的第10.5周，眼科用药终止。此前患者还进行过氩激光小梁成形术以控制眼压，从而减少因为使用药物而产生对胎儿生长发育的不利影响。4个月后，该孕妇以继发性青光眼再次就诊，医师权衡利弊讨论决定使用3种药物进行治疗，包括0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液、0.2%多佐胺及0.2%溴莫尼定，并嘱患者每次滴眼后按压泪囊区以减少药物的全身吸收。这样的方案实行1周后，眼压得到控制。但6周后，患眼眼压再次升高到50 mm Hg，视力20/300，药物治疗宣告失败。为了控制眼压，医师选择了青光眼引流管(tube shunt)手术，同时辅以0.005%拉坦前列素和1/16二乙酰磷酰胆碱药物滴眼液。考虑到药物的不良反应，后停用了拉坦前列素，并用毛果芸香碱代替二乙酰磷酰胆碱。2 d后眼压得到控制，后再次升高。患者妊娠期满，为了更好地控制眼压，医师和患者决定实行引产术。分娩过程中使用了相对安全的毛果芸香碱控制眼压，随后该孕妇产下一个健康的婴儿。未遵医师建议，该孕妇选择了母乳喂养新生儿，尽管选择了0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液、0.2%多佐胺、0.2%溴莫尼定滴眼液及口服乙酰唑胺进行患眼治疗，但未取得好的疗效。鉴于药物的治疗效果差且药物对新生儿的影响无法预知，医师讨论并选择采用青光眼引流阀(ahmed valve)植入术，使眼压得到控制。该病例说明治疗怀孕期、哺乳期青光眼患者的困难性，一方面，必须以最小的药物剂量达到治疗效果以避免大剂量药物对胎儿或新生儿的影响;同时在使用药物治疗哺乳期青光眼患者时，必须加强对新生儿的监测。由于奶水中的药物浓度通常在用药后0.5～1.5 h达到高峰，故应在哺乳后立刻用药;另一方面，还应通过用药后按压泪小点、闭合眼睑3～5 min等方法来减轻药物的全身吸收［11］。

医师尽管为该病例选择了最佳药物治疗方案，但患者眼压仍未达到安全水平。因此，有研究者［11］认为应该早期对患者进行小梁切除术或人工植入物引流术，从而减少药物对胎儿和新生儿的生长发育产生不可预知的影响。目前氩激光小梁成形术、睫状体光凝固术、穿透性青光眼手术对治疗妊娠期青光眼患者都是可能的选择，但也存在相应缺点，并不是每例患者都符合做手术的条件，并且术后患者的眼压仍可能上升到危险水平。另外，手术还存在其他风险，包括局部麻醉与全身麻醉药物的影响、仰卧体位的危险性、外科手术药物使用的影响等。

理论上，青光眼药物治疗可能会对胎儿或新生儿的生长发育产生不利影响，然而，以往的研究和相关文献报道认为，用这些抗青光眼药物常规剂量对妊娠期青光眼患者进行治疗并没有出现临床不利影响［12］。因此，许多怀孕期间的妇女可以用药物进行有效的治疗。一旦药物治疗开始，患者及胎儿或新生儿就应该被密切监管［13］，而医师应对药物的不良反应了如指掌，并根据病情随时准备改变或终止治疗。

针对妊娠期青光眼的药物治疗，美国食品药物管理局制定了如下妊娠期青光眼药物治疗安全水平分类标准，A:已被证实安全，人类测试数据证明安全;B:有动物测试数据正常，但没有人类测试数据证实其安全性;C:既没有动物测试数据证明安全，也没有人类测试数据证实其安全性;D:具有显著的危险性，但在某种条件下可被授予使用;E:其造成畸形的危险性众所周知，应当在怀孕期间禁止使用［11］。

这些抗青光眼药中，前列腺素衍生物、β肾上腺素能拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂、拟副交感神经药物均归为C类药物，而溴莫尼定、α2肾上腺素受体兴奋剂、非选择性肾上腺素兴奋剂归为B类药［11，14］。

Razeghinejad等［12］以一组患有青光眼的6例妊娠妇女为病例组，与24例健康孕妇组成的对照组进行对比研究。试验过程:病例组在妊娠期前3个月建议继续原有的抗青光眼药物治疗，其中1例孕妇的口服乙酰唑胺被其他药物替代;在妊娠期的最后1个月，所有患者使用乙酰唑胺，而其他药物均停用。对照组的孕妇均满足以下条件:身体健康，无药物治疗史，年龄、预产期与病例组相当。将新生儿的出生体质量、先天异常情况和2岁后的精神、心理发育情况作为试验结果分别评分，结果显示除低体质量新生儿在病例组多见外，病例组与对照组其他指标无其他差异。由此得出结论:以常规剂量的抗青光眼药物治疗病例组后，会造成新生儿的体质量低于对照组，不会引起胎儿畸形，不会影响新生儿发育。

针对病例组的青光眼治疗，研究者在妊娠期的不同阶段，采取了不同的治疗方案。在妊娠期的前3个月，使用溴莫尼定、前列腺素衍生物相对安全，此阶段应避免使用β肾上腺素能拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂。在妊娠期的3个月后和最后3个月的前2个月，溴莫尼定能够使用;前列腺素衍生物、碳酸酐酶抑制剂则应特别警惕使用;若使用β肾上腺素能拮抗剂，则需定期监测胎儿心率、心律和生长情况，以便能够早期发现胎儿心律不齐和胎儿在子宫的生长异常。在使用碳酸酐酶抑制剂时，为了防止胎儿或新生儿出现低钾血症、畸形生长，监测血钾浓度是必要的。当使用前列腺素衍生物时，因妊娠子宫对前列腺素类药物敏感，可导致早产，故应随时警惕孕妇出现早产的征象。在妊娠的最后1个月和哺乳期，避免使用溴莫尼定是明智的，因为它能穿透血-脑屏障，并导致新生儿中枢神经系统抑制。如果在此阶段要使用β肾上腺素能拮抗剂，应用较低浓度。在此阶段，用碳酸酐酶抑制剂却是一个相对不错的选择;如果要使用前列腺素衍生物，应随时警惕早产的发生［12］。

2 儿童青光眼患者的药物治疗

儿童青光眼又分为婴幼儿型青光眼和青少年型青光眼，其治疗方案的选择亦不相同。原则上，婴幼儿一经确诊为青光眼，就应当尽早进行手术治疗，因为手术的成功率高，并发症少。短期的药物治疗是必要的，但婴幼儿对药物降压的效果较差，且有不良反应，故一般不将药物选作长期治疗方法。青少年型青光眼是指3岁以后甚至成人早期发病的发育性青光眼。其治疗原则:首先药物治疗，小梁切开术或激光小梁成形术是替代药物治疗的优先选择，上述处理失败则考虑行小梁切除术［15-16］。由于儿童自身的特殊性，在药物治疗时，应予以特殊考虑:如药物对生长发育的影响;因儿童血容量少，其剂量也应相应减少;另外，小儿因长期用药而受药物不良反应影响，且不良反应还可能发展和蓄积等，都应予以充分重视和考虑。

2.1 β肾上腺素受体阻滞剂与碳酸酐酶抑制剂Plager等［17］通过对105例6岁以下青光眼患儿的研究发现，局部滴用0.25%倍他洛尔、0.25%以及0.5%噻吗洛尔均能很好耐受，同时均能降低患儿的眼压。噻吗洛尔可作为青光眼患儿控制眼压局部用药的首选，若其无法有效控制眼压，则可选择联合应用局部碳酸酐酶抑制剂(多佐胺)［18］。另一种局部碳酸酐酶抑制剂布林佐胺，对伴随全身或眼部异常的青光眼患儿较为有效，而对原发性婴幼儿型青光眼则疗效较差;倍他洛尔对原发性婴幼儿型青光眼有较好疗效;这两种药物对患儿的不良反应均不严重［19］。同时，某些已局部使用多佐胺的患儿在加用口服乙酰唑胺后，眼压可进一步降低。这个现象尚未在成人中发现［20］。

2.2 α2肾上腺素能激动剂 溴莫尼定由于对婴幼儿具有较为严重的全身不良反应，包括嗜睡、共济失调、过敏、低血压、心动过缓、呼吸抑制等，故不能应用于儿童青光眼患者［14，18，21］。

另一种α2肾上腺素能激动剂安普尼定用于成人短期降眼压治疗，以及 Horner综合征的检测中。Wright等［22］对 1995～2006年 Duke眼科中心的青光眼患儿在青光眼手术中及术后局部使用0.5%安普尼定眼液的情况进行了回顾性研究，发现在总共75例患儿中，2例出现了局部过敏反应，3例有嗜睡症状，1例出现了食欲下降。故认为，0.5%安普尼定作为短期控制眼压的局部用药，可用于接受青光眼手术后的婴幼儿而很少产生全身不良反应。

2.3 前列素类 有报道［23-26］表明，拉坦前列素能被青光眼患儿很好耐受，并且对年龄较大的开角型青光眼患儿及某些无晶状体青光眼患儿具有较为确切的降眼压效果，但降压效果似不如成人［18，25］。

由于目前的抗青光眼药物对孕妇、胎儿和儿童的影响尚无明确认识，并且受医学伦理道德的限制，大规模在患有青光眼的妊娠妇女及儿童进行药物试验是不可能的，而仅凭少数几宗病例的调查研究结论，来论述妊娠期及儿童青光眼患者的治疗方案选择，也是不科学的。因此我们认为，临床医师必须根据患者的实际情况，作出恰当的选择。在达到控制眼压目的的同时，尽可能将不良反应控制在最低水平。

［1］ 葛坚.眼科学［M］.2版.北京:人民卫生出版社，2010:241.

［2 ］ Sunness JS.The pregnant woman's eye［J］.Surv Ophthalmol，1988，32(4):219-238.

［3］ Kass MA，Sears ML.Hormonal regulation of intraocular pressure［J］.Surv Ophthalmol，1977，22(3):153-176.

［4］ Phillips CI，Gore SM.Ocular hypotensive effect of late pregnancy with and without high blood pressure［J］.Br J Ophthalmol，1985，69(2):117-119.

［5］ Weinreb RN，Lu A，Beeson C.Maternal corneal thickness during pregnancy［J］.Am J Ophthalmol，1988，105(3):258-260.

［6］ Qureshi IA.Intraocular pressure and pregnancy:a comparison between normal and ocular hypertensive subjects［J］.Arch Med Res，1997，28(3):397-400.

［7］ Qureshi IA，Xi XR，Wu XD.Intraocular pressure trends in pregnancy and in the third trimester hypertensive patients［J］.Acta Obstet Gynecol Scand，1996，75(9):816-819.

［8］ Green K，Phillips CL，Cheeks L，et al.Aqueous humor flow rate and intraocular pressure during and after pregnancy［J］.Ophthalmic Res，1988，20(6):353-357.

［9］ Qureshi IA，Xi XR，Yaqob T.The ocular hypotensive effect of late pregnancy is higher in multigravidae than in primigravidae［J］.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2000，238(1):64-67.

［10］ Vaideanu D，Fraser S.Glaucoma management in pregnancy:a questionnaire survey［J］.Eye(Lond)，2007，21(3):341-343.

［11］ Johnson SM，Martinez M，Freedman S.Management of glaucoma in pregnancy and lactation［J］.Surv Ophthalmol，2001，45(5):449-454.

［12］ Razeghinejad MR，Nowroozzadeh MH.Anti-glaucoma medication exposure in pregnancy:an observational study and literature review［J］.Clin Exp Optom，2010，93(6):458-465.

［13］ Higginbotham EJ.Managing glaucoma during pregnancy［J］.JAMA，2006，296(10):1284-1285.

［14］ Maris PJ Jr，Mandal AK，Netland PA.Medical therapy of pediatric glaucoma and glaucoma in pregnancy［J］.Ophthalmol Clin North Am，2005，18(3):461-468.

［15］ 王宁利，叶天才.临床青光眼图谱［M］.北京:人民卫生出版社，2007:220-221.

［16］ 李美玉.青光眼学［M］.北京:人民卫生出版社，2004:523-527.

［17］ Plager DA，Whitson JT，Netland PA，et al.Betaxolol hydrochloride ophthalmic suspension 0.25% and timolol gel-forming solution 0.25%and 0.5%in pediatric glaucoma:a randomized clinical trial［J］.J AAPOS，2009，13(4):384-390.

［18］ Coppens G，Stalmans I，Zeyen T，et al.The safety and efficacy of glaucoma medication in the pediatric population［J］.J Pediatr Ophthalmol Strabismus，2009，46(1):12-18.

［19］ Whitson JT，Roarty JD，Vijaya L，et al.Efficacy of brinzolamide and levobetaxolol in pediatric glaucomas:a randomized clinical trial［J］.J AAPOS，2008，12(3):239-246.

［20］ Sabri K，Levin AV.The additive effect of topical dorzolamide and systemic acetazolamide in pediatric glaucoma［J］.J AAPOS，2006，10(5):464-468.

［21］ Lai Becker M，Huntington N，Woolf AD.Brimonidine tartrate poisoning in children:frequency，trends，and use of naloxone as an antidote［J］.Pediatrics，2009，123(2):305-311.

［22］ Wright TM，Freedman SF.Exposure to topical apraclonidine in children with glaucoma［J］.J Glaucoma，2009，18(5):395-398.

［23］ Black AC，Jones S，Yanovitch TL，et al.Latanoprost in pediatric glaucoma—pediatric exposure over a decade［J］.J AAPOS，2009，13(6):558-562.

［24］ Urban B，Bakunowicz-Lazarczyk A，Mrugacz M，et al.The effectiveness of latanoprost for the treatment of pediatric glaucoma［J］.Klin Oczna，2004，106(1-2 Suppl):243-244.

［25］ Enyedi LB，Freedman SF.Latanoprost for the treatment of pediatric glaucoma［J］.Surv Ophthalmol，2002，47(Suppl 1):129-132.

［26］ Enyedi LB，Freedman SF，Buckley EG.The effectiveness of latanoprost for the treatment of pediatric glaucoma［J］.J AAPOS，1999，3(1):33-39.