中药注射剂的不良反应及发展趋势分析

朱金墙 王丹丹 康立源

（天津中医药大学中医药研究院，天津300193）

中药注射剂的不良反应及发展趋势分析

朱金墙 王丹丹 康立源

（天津中医药大学中医药研究院，天津300193）

中药注射剂是传统中药的继承与创新，具有生物利用度高、疗效好、起效快等优点，临床应用广泛，但其不良反应成为其发展瓶颈。本文旨在通过分析中药注射剂不良反应的特点及其影响因素，并针对性地提出减少中药注射剂不良反应的建议与对策，展望其发展趋势，为提高中药注射剂安全性提供参考。

中药注射剂；药品不良反应；对策

中药注射剂是指以中医理论为指导，采用现代药剂学技术与方法，将中药、天然药物的单方或复方经提取、纯化后制成供注入人体的溶液、乳液及供配置成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂，其种类包括注射液(含水针、静脉注射剂)、注射用无菌粉末、冻干制品、注射用混悬剂和乳剂等，可用于肌内、穴位、静脉注射和静脉滴注等。作为传统中药两千多年精髓的延续和创新，中药注射剂具有生物利用度高、疗效好、起效快等优点，临床广泛用于抗肿瘤、抗菌、抗病毒以及治疗心血管疾病和调节免疫功能等，从一定程度上弥补了传统中医药在治疗危急症领域的缺陷。然而，随着中药注射剂广泛应用于临床，其药品不良反应（ADR）也频频发生。据统计[1]，中药注射剂ADR已占全部中药ADR的70%。尤其是鱼腥草注射液、双黄连注射液、茵栀黄注射液、刺五加注射液等一系列严重药害事件发生后[2-5]，中药注射剂的安全性问题已成为公众关注的焦点，也给其发展带来了前所未有的难题。本文将分析中药注射剂ADR的特点及其影响因素，并初步探讨减少中药注射剂ADR的应对策略，以期为其研发、生产和临床使用提供参考，从而提高中药注射剂的安全性。

1 中药注射剂ADR的特点

中药注射剂ADR主要包括全身过敏反应、过敏性休克、急性血管内溶血、肝肾功能损害、皮肤损害、心功能损害、呼吸系统损害、胃肠道反应等。其中，中老年患者的ADR发生率较高，以皮肤及其附件损害、全身性损害为主；引起ADR的中药注射剂主要为治疗心脑血管疾病和上呼吸道感染的品种[6-7]。ADR具有以下特点[8]：①多发性和普遍性。由于中药注射剂较口服制剂缺少体内代谢过程，因而风险性大大增加，ADR发生率远远高于口服制剂与外用药。1996-2005年，85个中药注射剂品种被报道的ADR达818例。②临床表现多样性。中药注射剂ADR常涉及心血管系统、血液系统、消化系统、呼吸系统、神经系统以及肝、肾等器官，因而临床表现呈多样性，其中以变态反应多见。③不可预知性。中药成分复杂，经分离提纯后制得的中药注射剂仍存在很多未知成分，无法通过预实验测定致过敏反应物质，因而导致中药注射剂ADR存在不可预知性。④种类的不确定性。由于中药注射剂成分复杂，同一品种可引发多种无法确定的ADR。⑤不同批次产品之间ADR的差异性。受药材质量、工艺水平和制剂质量标准控制水平的差异，不同厂家、甚至同一厂家不同批次的产品发生ADR的类型可能不同。

由此可见，中药注射剂ADR还具有诸多盲区，对其认识还有待不断地深入与积累。

2 中药注射剂ADR产生的因素

产生中药注射剂ADR的因素十分复杂，主要可以概括为药物因素、管理不够完善与统一、临床不合理使用及患者个体差异等方面。

2.1 药物因素

2.1.1 药材质量 中药应用历史悠久、地域广泛，同名异物、同物异名现象严重，导致中药材真伪混淆；非药用部分常被纳入药用；药物种植环境、采收季节、加工炮制、储存与运输等因素均可影响药材质量。药材质量参差不齐将直接影响到中药注射剂质量的稳定性与均一性，进而影响其ADR的发生率。

2.1.2 中药成分复杂 中药作为天然药物，所含成分复杂，目前能确定的成分多种多样，包含诸多蛋白质、淀粉、鞣质、树脂、挥发油、色素、黏液等，尚

有许多未知成分存在，且未经过严格的药理学、毒理学评价。以上成分进入血液后，可能刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，当再次接触该抗原时将发生过敏反应。

2.1.3 不溶性微粒与辅料 中药注射剂虽经过现代工艺技术分离与提纯，但受提取分离技术水平限制，纯化水平尚难达到高标准，一些大分子杂质，如鞣质、淀粉、蛋白质、树脂等不溶性微粒难以完全去除，且不能在体内代谢。某些杂质作为半抗原物质，更易与血浆蛋白结合形成高致敏原，极易引发过敏反应、炎症反应、血小板减少、静脉炎、肺水肿、肉芽肿、栓塞、肿瘤、热原样反应，甚至过敏性休克等。此外，增溶剂、稳定剂等辅料的添加亦将影响中药注射剂的疗效及安全性。

2.2 管理不够完善与统一

因为缺乏统一管理，多家企业同时生产同一品种，从而增加了控制中药注射剂稳定性的难度。因此，我国中药注射剂的质量标准参差不齐，对其质量控制标准还不够完善。一方面，炮制过程的辅料、温度、时间等条件还没有统一的国家标准，大多仍按地方标准实施操作，导致药材质量存在差异；另一方面，不同厂家生产工艺条件不一致，对提取、分离、纯化等工艺条件未进行规范化要求，造成中药注射剂成分模糊、质量混乱。

另外，作为临床使用依据的中药注射剂说明书内容中尚存在许多缺陷，如未注明药性、无寒热温凉说明、对适应证描述模糊、多无ADR内容，或表述简单而不明确，且无抢救措施介绍，给临床合理使用带来不便。

2.3 临床不合理使用[8]

临床使用不规范是造成中药注射剂ADR的主要原因。主要包括以下几点：①辨病施治。据统计[9]，中药注射剂由西医医师处方使用的占95%。由于自身知识结构的原因，西医医师使用中药注射剂往往不是“辨证施治”，而是“辨病施治”，中药西用，忽略了中药注射剂的特殊性。②配伍不当。在不知联合用药是否安全的情况下，随意将中药注射剂与西药注射剂，尤其是抗生素合用，导致药物成分稳定性发生变化，诱发ADR；或忽略中药配伍禁忌，诱发毒副作用。③溶媒、载体选择不当。由于溶媒或载体选择不当，改变了中药注射剂的pH值，影响药物成分稳定性，或者增加不溶性微粒，诱发过敏反应。④用量过大、浓度过高。误以为中药无毒副作用，擅自加大给药剂量、增大药物浓度，导致ADR的发生。

此外，还有擅自改变给药途径、静注速度过快、监护抢救不及时、不到位等现象，增加了ADR发生率，严重影响了中药注射剂的安全性。

2.4 患者个体差异

若患者具有过敏体质，其出现过敏反应通常与药品质量及用药剂量无关。此外，儿童患者处在身体生长发育初期，机体发育尚不完全，老年患者许多脏器功能出现不同程度的减退，因而儿童、老年患者药效阈值均变窄，对药物的敏感性和耐受性显著差于青壮年，药物在体内容易发生蓄积而引起ADR。

3 减少中药注射剂ADR的建议与对策

针对以上引起中药注射剂ADR的各种因素，应从以下方面采取有效措施，以保证中药注射液的安全性，更好地为我国卫生事业服务。

3.1 提高中药注射剂的质量

良好的质量是保证中药注射剂达到“有效性、安全性、稳定性”的前提条件。药材生产基地应符合中药材生产质量管理规范（GAP）标准，严格按照相关质量标准种植中药材。统一规定采收时间、加工与炮制方法以及包装、运输和储存条件，保障各批次中药材质量稳定。严格执行2007年国家食品药品监督管理局制定的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》：有效成分制成的注射剂，单一成分含量不低于90%；多成分制成的中药注射剂总固体中结构明确成分的含量不少于60%，所测成分应大于80%。

企业应加大研发投入，深入研究中药注射剂的作用物质基础、有效成分的提取精制以及制备工艺的优化组合，并开展大量药理、毒理实验研究，寻找并筛选过敏原。目前对中药注射剂的变态反应评价方法主要集中在被动皮肤过敏试验和主动全身过敏试验，其他过敏试验方法较为鲜见，尤其忽略对类过敏反应的研究，未阐明其机理，表明中药注射剂新药开发尚缺乏研究性。因而，应尽可能进行多方面的探索性实验研究。例如，借鉴海鲜过敏反应研究方法研究中药注射剂抗原及抗体，提供更多科学可靠的数据信息，指导生产过程质量控制与临床用药，极大提高中药注射剂的有效性与安全性。

此外，企业应大力引进现代高新技术，研发安全有效的辅料，以新技术取代助溶剂；按照药品生产质量管理规范（GMP）标准，加强对制备工艺及生产过程的控制，严格检验与控制各项指标；合理控制运输与储存条件，以保证中药注射剂安全有效。

3.2 提高临床用药的合理性

针对上述临床不合理使用中药注射剂的问题，临床工作者应从以下方面提高自身业务水平，以保障患者用药安全：①正确辨证，合理选药。在中医理论指导下，辨证论治，合理选择药性适当的中药注射剂，避免因适应证辨别不清而错用中药注射剂引起ADR。②避免随意合并用药。必须在明晰配伍规律与安全性的情况下才可以合理配伍使用，否则不能擅自配伍。③严格按照说明书规定使用，不擅自改变给药剂量、给药途径，合理选择溶媒。④掌握疗程，中病即止。加强用药后的观察，按照病情变化及时调整，不可随意延长疗程。⑤注意患者个体差异。对于老年、儿童患者以及肝、肾功能异常或具有过敏体质的特殊人群，应详细询问过敏史，慎重使用中药注射剂。⑥重视中药注射剂的风险防范。纠正中药无毒副作用的错误观念，加强用药风险监测，建立ADR监测系统，及时采取有效措施加以救治，减轻损害，并予记录与报告。

对于护理人员，应严格执行医嘱，注意中药注射剂配置及存放条件，熟练掌握输液技能，严格控制滴速，同时注意观察患者注射后的病情变化和用药反应，并做好心理护理[10]。

3.3 建立或完善标准，统一组织，强化管理

有专家指出，目前已有国家标准的一百多个中药注射剂品种中，由于药品标准颁布的时间不同，其质量标准受当年技术水平限制，导致水平参差不齐，除少数新药标准外，大部分中药注射剂的质量标准还有待进一步提高与完善。

药品监督管理部门应严格制定法律法规以提高药品质量和保障合理用药；同时，需统一组织以加强对同一品种的各家生产企业规范管理，制定统一的质量标准，提高中药注射剂稳定性；并进一步健全ADR的监测机制，及时报道ADR及处理措施。

3.4 搭建平台，加强中药注射剂的再研究、再评价

应尽快完善和充实中药注射剂上市后再评价的相关体系，用最新的医药学方法对其在使用过程汇总的安全性、有效性等进行再评价。并针对中药注射剂特点，建立起具有特色的中药注射剂再评价制度，使药品监督管理再上新台阶。

例如中药注射剂产学研合作组织（TCM IC）就是依托于天津中医药大学搭建的产学研交流平台，以“加强科学研究、加快信息传播、实现正面引导，促进中药注射剂科学发展”为宗旨，吸纳相关专业的著名专家、知名的医疗机构及现代制药企业。TCM IC的工作内容涉及中药注射剂研制、开发、生产、再评价的各个环节。随着TCM IC的发展，TCM IC的工作和服务内容将更专业、更深入、更精细、更权威。

4 结语与展望

近年来，中药注射剂发展迅猛，中药制剂销售额排名前十的均为中药注射剂，在我国医疗卫生方面发挥着重要作用。据分析[11]，围绕有效成分的二次开发和冻干制剂将成为其发展的主要方向，用粉针代替水针是中药注射剂二次开发的重要途径。随着我国中药注射剂生产技术水平的发展和对其基础研究力度的加大，对其有效成分进行化学结构的修饰改造和创新复方是我国中药注射剂开发的又一重要思路。

中药注射剂的发展是中药现代化进程的重要环节，虽然目前存在某些问题，但因其突出优势而受到广泛重视。近年来，国家组织有关专家研究分析国际通行药品标准，对我国现行的中药材、中成药、中药饮片的质量标准进行修改和完善，以期制定出科学可行的、国际通用的相关标准，很大程度上推动了中药注射剂行业的规范化发展。由于在治疗心脑血管疾病和恶性肿瘤等疾病中，中药注射剂有着不可替代的优势，因而，未来的中药注射剂除了国内市场外，国外市场的潜力也不可小视。

通过提高中药注射剂质量、规范临床使用、统一组织、强化管理、加强安全性再评价等有效措施，减少ADR发生率，保障中药注射剂安全有效，力求达到“成分说得清，机理讲得明，疗效过得硬”的目标，充分发挥其特色与优势，以更好地为人类健康服务。

[1]梁进权，邹元平，王宁生，等．中药不良反应特点与发生规律的文献研究[J].广州中医药大学学报，2009，26(6)：574-577.

[2]薛寒，傅强，谢敬东．中药注射剂不良事件引发的监管对策思考[J].中国医药导刊，2009，11(4)：33.

[3]中国经济网．五药企人大代表对双黄连注射液等事件“坐堂会诊”[EB/OL].（2009-03-10）[2012-04-20].http://www.ce.cn/ztpd/xwzt/09lh/zhuangao/200903/10/t20090310-18446784.shtm l.

[4]2008年度中国十大健康新闻事件[EB/OL].[2012-04-20].http://health.people.com.cn/GB/26466/126084/138290/8591437.htm l.

[5]卫生部、国家食品药品监督管理局通报“刺五加注射液”不良事件调查进展 [EB/OL].（2008-10-14）[2012-04-20].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0051/33255.htm l.

[6]李延谦.中药注射剂不良反应及临床合理用药[J].中国循证医学杂志，2010，10(2)：111-115.

[7]谢紫薇.696例中药注射剂不良反应分析[J].2009，21（4）：323-325.

[8]梁月晴，王珩，王丽，等.中药注射剂临床合理使用对策[J].2008，15（11）：107-108.

[9]曾聪彦，梅全喜.对中药注射剂安全性问题的探讨[J].中国执业药师，2009，6（10）：19.

[10]陈颖娟，王丹敏.中药注射剂不良反应原因分析及护理对策[J].医学信息（中旬刊），2011，（6）：2530-2531.

[11]田原.我国中药注射制剂发展现状及前景述评 [J].中国现代中药，2009，11（1）：35-38．

The Analysis of Adverse Reactions and Development Trend of Traditional Chinese Medicine Injection

Zhu Jinqiang，Wang Dandan，Kang Liyuan（Institute of Traditional Chinese Medicine of Tianjin University of Traditional ChineseMedicine，Tianjin 300193， China）

Traditional Chinese medicine（TCM）injection，as the inheritance and innovation of TCM，has the advantages of high bioavailability， good curative effect and shorter effect time， and has been w idely used in clinical practice.However its adverse reactions become a development bottleneck.This article analyzed the characteristics and influencing factors of the adverse reactions of TCM injection，and put forward suggestions and countermeasures to reduce the adverse effectsso as to provide a reference to improve the safety of TCM injections.

Traditional Chinese Medicine Injection；Adverse Drug Reaction；Countermeasures

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.12.010

朱金墙，男，在读博士。研究方向：中医药防治脑血管疾病。E-mail：zhujinqiang1860@163.com

康立源，男，副研究员，硕士生导师。研究方向：中医药防治脑血管疾病。通讯作者E-mail：kangliyuanm7@gmail.com

2012-04-25）