用新视角看待中药注射剂的不良反应

王丹丹 朱金墙 叶乔峰 康立源

（天津中医药大学中医药研究院，天津 300193）

用新视角看待中药注射剂的不良反应

王丹丹 朱金墙 叶乔峰 康立源

（天津中医药大学中医药研究院，天津 300193）

中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代药剂学技术与方法制成的中药新剂型，是传统中药的继承与创新，具有生物利用度高、疗效好、起效快等优点，临床应用广泛，尤其是在抗肿瘤及治疗急重症方面发挥着不可替代的作用。但近年来不断出现的中药注射剂不良反应/不良事件成为其发展障碍。本文就其不良反应/不良事件进行解析，并建议建立具有针对性和中医药特色的中药注射剂不良反应评价标准，以期为进一步提高中药注射剂安全性提供参考。

中药注射剂；药品不良反应；评价标准

作为我国中医药的独创剂型，有着“中药现代化之光”美誉的中药注射剂凭借其疗效好、起效迅速等优点，自上市以来在抗肿瘤以及急重症领域的疾病治疗中发挥着不可替代的作用。然而，随着中药注射剂的广泛应用，其药品不良反应（ADR）/不良事件（ADE）也日益增多。2006年，国家食品药品监督管理局决定暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个品种[1]，这一决定引起了社会的极大关注，并将中药注射剂的安全性推到了舆论的风口浪尖上。然而，不能因为出现一些负面事件，就全盘否定中药注射剂，忽略其在医药事业中作出的巨大贡献。应从以下两方面找出负面事件发生的原因，正视并解决问题。

1 正确区分中药注射剂的ADR与ADE

在目前出现的中药注射剂负面事件中，ADR与ADE的区分经常模糊不清。

根据我国《药品不良反应报告和监测管理办法》规定，ADR是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。ADE是指用药期间发生的任何不利医疗事件，该事件并非一定与该药存在因果关系。

据全国 ADR监测报告分析[2]，中药注射剂ADR约占中药ADR的3/4。在对3 414例中药注射剂负面事件分析中发现[3]，在用药剂量方面，超出说明书剂量范围的病例数占总数的21.38%。除此之外，还存在以下因素：①联合用药不合理，如中药注射剂与西药联用。②药不对证，如用于治疗阳气遏郁导致表邪内陷的清开灵注射液，不能用于表寒、表热或表里同病[4]；鱼腥草注射液性凉，适用于痰热咳喘、痈肿疮毒，不能用于寒性病症[3]。③儿童及高龄患者未谨慎用药。某些中药注射剂在使用时未考虑到这部分特殊人群的生理因素，用药后易出现ADR的情况[5]。④药品质量不合格。中药注射剂的质量取决于中药材的质量，而中药材的质量受产地、气候、炮制方法、保存条件等因素影响很大，不同生产厂家，甚至同一厂家不同批次的药品可能存在质量差异。⑤给药速度或溶媒选择错误。如参麦注射液、银杏叶注射液应采用5%或10%的葡萄糖注射液作溶媒，而双黄连注射液应选用生理盐水作溶媒等[6]。因此，由以上因素造成的负面事件，都应属于ADE的范围，与药品并无直接的因果关系。

药品都具有两面性，中药注射剂在治病防病的同时，也会出现ADR。在药品合格、用药合理的前提下，中药注射剂出现的ADR包括Ⅰ型超敏反应、类过敏反应、副作用和毒性反应。在严重ADR中，类过敏反应约占77%[7-8]。一般中药注射剂ADR发生在用药后60m in以内[1，9]，反应涉及的系统或器官较多，皮肤及其附件损害最常见，如皮肤瘙痒、过敏性皮疹等，其次为高热、呼吸困难等全身性损害，严重的过敏反应会导致休克[3]。

2 中药注射剂出现的不适反应具有自身的特殊性，应辩证看待

目前评价ADR/ADE都是沿用世界卫生组织的ADR判断标准，用这套体系去评价在中医药理论指导下研制出的中药注射剂可能会有失偏颇，因为中药注射剂由于以下几方面不同于普通的西药注射剂，所以不能机械地将中药注射剂中出现的与用药目的无关的不适反应，简单地归类为ADR，必须辩证地看待中药注射剂的不适反应。

2.1 用药期间出现的不适反应可能是疾病向愈过程的有益信号。比如参附注射液在临床上用于治疗慢性充血性心力衰竭时，出现安全范围内的血压升高就不能视为ADR，这是因为参附注射液的药理作用是加大心肌细胞搏动频率和幅度，增加心肌收缩力，增加心输出量，从而使血压适量升高。同样，丹红注射液在临床使用时出现的潮红、低血压现象可以认为是其发挥活血化瘀、通脉疏络功效的结果。这些反应不会对患者造成伤害，并且随着用药时间延长，现象将会消失，故可将这类出现在用药期间、痊愈后自行消失且能够提示疾病向愈的有益反应称为副效应。

2.2 同一注射剂在治疗不同疾病时出现的相同反应可能归类不同。例如参麦注射液在治疗休克时出现的血压升高是有益的，可称作副效应，而用于治疗病毒性心肌炎时出现该症状则为ADR。

2.3 中药注射剂在用药期间出现一些与用药目的无关的、轻微的不适反应，对病人影响不大且与起效机制无关的反应，视为副作用[10]。例如使用参附注射液时出现的口干舌燥、头痛和恶心呕吐等反应。

2.4 中药注射剂的过敏反应不一定是Ⅰ型变态反应，而有可能是首次接触时出现的类过敏反应。有研究表明，在中药注射剂中，类过敏反应发生率高于过敏反应[11]，但二者症状相似，难以明确区分。如有报道双黄连注射液和穿琥宁注射液引起的是有IgE参与的过敏反应，而血塞通注射液引发的是类过敏反应[12]。目前研究发现，采用RBL-2H3细胞建立类过敏模型能较准确地评价中药注射剂的过敏反应/类过敏反应，与临床ADR报道基本一致[13]。综上所述，中药注射剂成分多且起效机制复杂，不能将临床应用时出现的所有不适反应都归为ADR，因此有必要为中药注射剂ADR建立一种更具针对性的评价标准，认真客观对待中药注射剂出现的安全性问题。

3 关于如何建立中药注射剂ADR评价标准的展望

作为我国中医药发展创新的体现，中药注射剂不仅承载了几千年的传统中医药文化，更是肩负着将中医药引向世界的使命。针对目前的情况，重中之重的任务就是加大中药注射液的基础研究，严格筛选中药注射剂，对于治疗较轻病症的注射剂建议改成口服剂型[14]；用于危重病症且疗效显著的注射剂要研究透彻，在安全性方面需进行改进与完善。

对于建立中药注射剂评价标准的一些构想：①由于中药注射剂成分复杂且主治证多，建议“一药一议”，甚至“一症一议”，集中力量研究某一种或几种注射剂，搞清楚药物在治疗各种疾病时的起效机制。例如，参麦注射液用于治疗气阴两虚型之休克、冠心病、病毒性心肌炎等，治疗不同疾病时出现的不适反应不同，故可以根据不同病症的临床使用情况分类。②对上市后的中药注射剂进行严格的安全性检测。ADR报告对于评价ADR有很大的影响，因此有必要对其进行规范化，做到真实报告药物ADR，不夸张、不混淆、不漏报。出现的ADR要如实上报，副效应或ADE不能当作ADR上报。③可以考虑建立一套有效的编码字典，在注射剂、ADR、疾病等各方面进行规范，并对应编码，既方便呈报，在后期计算机处理数据时又能提高效率。通过以上努力，以期寻求一套具有针对性和中医特色的中药注射剂ADR评价标准。

事物的发展总是曲折向上的，虽然目前中药注射剂遇到了质疑与困难，但是相信在广大医药工作者的共同努力下，中药注射剂面临的问题一定能够在社会进步和技术发展过程中得到妥善解决。

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A New Perspective of Treating the Adverse Reactions of Traditional Chinese Medicine Injection

Wang Dandan，Zhu Jinqiang，Ye Qiaofeng，Kang Liyuan（Institute of Traditional Chinese Medicine of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193， China）

Guided by the theory of traditional Chinese medicine（TCM） and prepared by the modern pharmaceutical technology and method，TCM injection as the inheritance and innovation of TCM is a new formulation with the advantages of high bioavailability， good efficacy and extensive use of clinical practice.In particular， it is playing an irreplaceable role in antitumor activity and treatment of acute and severe illness.In recent years，the recurrent adverse reactions/events of TCM injection hindered its development.The preliminary analysis of adverse reactions/events was made in this paper and suggestions were proposed for the establishment of the specific evaluation criteria for the adverse reactions of TCM injection，so as to provide a reference to further improve the safety of TCM injection.

TCM Injection；Adverse Drug Reaction；Evaluation Criteria

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.12.003

王丹丹，女，在读硕士。研究方向：中医药防治脑血管疾病。E-mail:dandan_5200@126.com

康立源，男，副研究员，硕士生导师。研究方向：中医药防治脑血管疾病。通讯作者E-mail:kangliyuanm7@gmail.com

2012-04-25）