严格按说明书合理使用中药注射剂

翁维良 高蕊 李睿

（中国中医科学院西苑医院，北京100091）

严格按说明书合理使用中药注射剂

翁维良 高蕊 李睿

（中国中医科学院西苑医院，北京100091）

编者按：中药注射剂的安全性近年来日益受到关注。为促进临床合理使用中药注射剂，我刊特邀请中国工程院院士、天津中医药大学校长、教授、博士生导师张伯礼，中国中医科学院首席研究员、博士生导师翁维良为本期学术主编，从中药注射剂的不良反应、安全性再评价和临床应用等方面对中药注射剂的合理使用进行了回顾与展望。

中药注射剂是传统中药借鉴现代西药制剂技术而研发的创新剂型。近年来，中药注射剂安全性问题时有发生，为中药注射剂的临床应用带来巨大隐患。临床医生在使用中药注射剂时，应明确临床定位，严格按照药品说明书使用，同时注意特殊人群、间隔洗脱以及皮试等问题，才能在最大程度上降低风险、提高用药安全，更好地发挥中药注射剂的独特治疗作用。

中药注射剂；合理应用；说明书；药品不良反应；药品不良事件

中药注射剂是传统中药借鉴现代西药制剂技术而研发的创新剂型，是近几十年才出现的新品种药，1954年武汉制药厂对柴胡注射剂重新鉴定并批量生产，成为国内工业化生产的首批中药注射剂品种。中药注射剂改变了中药传统的给药方式，具有药效迅速、作用可靠，更适于抢救危重病症的特点，是中医治疗急症必不可少的剂型。但随着中药注射剂品种的增多，应用范围的扩大，使用人数大幅增加，其药品不良反应（ADR）/药品不良事件（ADE）的报道也逐年增多，中药注射剂的安全性问题已引起各方面的重视。卫生部、国家中医药管理局、国家药监部门等十分重视加强中药注射剂ADR/ADE的监测工作，积极引导医疗机构临床合理用药，保证治疗的安全性、有效性，使用药者承受最小风险获得最大效益。

中药注射剂的使用应明确临床定位，严格掌握适应证，严格按照药品说明书使用，加强用药监测，才能够在最大程度上降低风险、提高用药安全，更好地发挥中药注射剂的独特治疗作用。中药注射剂的合理使用要注意以下原则：

1 遵循药品说明书

药品说明书是对药品依法审评的结论，也是规范一般临床医护人员正确用药的标准，具有法律效力。《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》对药品说明书的内容作了严格而明确的规定，以保证药品说明书内容的规范性及准确性。药品说明书应当包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息，用以指导安全、合理使用药品。药品说明书的具体格式、内容和书写要求由国家食品药品监督管理局（SFDA）制定并发布。

临床合理用药应严格按中药注射剂说明书中规定的【功能主治】/【适应证】范围使用，不能随意增加。但临床上仍有许多超说明书范围用药事件的发生。据861例清开灵注射液ADR/ADE报告分析，超说明书适应证使用242例，占28.1%。包括不明原因发热、心肌炎、消化不良等使用清开灵注射液，属超说明书范围用药，增加了用药风险[1]。

说明书中的安全性内容集中反映在ADR、禁忌、注意事项以及孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、老年用药、药物相互作用、药理毒理、临床试验、药物代谢动力学等项目中。目前，安全性信息在说明书中的详略不一，有的中药注射剂品种产品说明书中ADR、禁忌与注意事项等项都是“尚不明确”，有的则描述具体，明确提示。对于说明书中ADR“尚不明确”的中药注射剂产品，有可能是其ADR确实少而小，无甚反映，但也可能存在ADR，甚至是严重的，只是尚未收集、整理、归纳明确而已，此时禁忌项与注意事项等的“尚不明确”，也就是没有避险、降险措施，即意味使用的风险高。如鹿瓜多肽注射液说明书【不良反应】描述“尚未见不良反应发生，如出现发热或皮疹，请酌情减少用量或停药”。而实际上文献已有不少鹿瓜多肽注射液ADR的报告，如对32例鹿瓜多肽注射液ADR分析：过敏性休克就有11例，高热5例，皮疹2例，瘙痒1例，其他类型过敏反应13例[2]。

法规已明确“凡未将药品不良反应在说明书中充分说明的，由此引起的不良后果由该生产企业承担”。为对患者负责，凡是同一品种，若有的生产企业产品说明书安全性项目是“尚不明确”，有的企业产品说明书安全性项目已具体明确的，医疗机构应该采用后者，并按说明书使用。如果一个品种各生产企业产品说明书都是“尚不明确”的，临床使用时也可向当地ADR中心查询该品种的ADR/ADE，并在按说明书要求使用中，留意是否有新的ADR/ADE。国食药监注〔2012〕93号“关于修订香丹注射液说明书的通知”要求企业“应增加警示语，内容如下：警示语：本品不良反应包括过敏性休克，应在有抢救条件的医疗机构使用，用药后出现过敏反应或其他严重不良反应应立即停药并及时救治”；“【不良反应】项应当包括：全身性损害：过敏样反应、过敏性休克、紫绀、发热、寒战、晕厥等。呼吸系统损害：呼吸困难、胸闷、咳嗽、喘憋、喉水肿等。心血管系统损害：心悸。中枢及外周神经系统损害：头晕、头痛。皮肤及其附件损害：皮疹、瘙痒。胃肠系统损害：恶心、呕吐。”因此医护人员正确阅读中药注射剂说明书，并根据说明书的要求予以合理应用，是有效发挥中药注射剂临床疗效、减少ADE发生的关键。

2 严格剂量

中药注射剂说明书【用法用量】项中对用量有严格规定，合理使用要按说明书用量规定。但目前超量使用是中药注射剂不合理使用引起药源性疾病的原因之一，随意加大剂量可能造成不良后果。血塞通注射液说明书规定：肌内注射1次100mg，静脉注射1次200～400mg。而631例血塞通注射液ADR分析中用药量超过400mg的有186例，占29.48%，其中60岁以上的有78例，占41.94%[3]。说明超量使用是ADE发生的原因之一。尤其老年人超量使用风险更大。

中药注射剂有其安全用量范围，不可随意加大剂量，以免增加ADE发生的风险。临床应严格按照说明书推荐或规定的剂量给药。医院内静脉用药调配中心药师可通过审核输液处方及时发现并纠正超剂量、药物浓度过高、溶媒不合理问题，保障用药安全有效[4]。

3 疗程应适当

临床上为了维持药物在体内的有效浓度，达到治疗目的，需要连续用药至一定的次数或时间，这一过程称为疗程。疗程长短和用药间隔时间，是根据病情、药物的作用和体内代谢过程来决定的。中药注射剂说明书上一般有给药的疗程，如热毒宁注射液说明书中规定“【功能主治】清热、疏风、解毒。用于外感风热所致感冒、咳嗽，症见高热、微恶风寒、头痛身痛、咳嗽、痰黄；上呼吸道感染、急性支气管炎见上述证候者。上呼吸道感染患者疗程为3日，急性气管-支气管炎患者疗程为5日；或遵医嘱。”临床遵照执行时也要把握“中病即止”的原则。中药注射剂的优势在于快速取效，适宜急症处理，对于慢性病证，其风险较口服用药大，因此，取效后可改用口服制剂，避免长期使用带来的ADR/ADE。用药后若无显著疗效，也应改变治疗方案，更换其他药物。

4 注意儿童用药特殊要求

儿童正处于生长发育期，其组织器官发育不成熟，对药物作用敏感，比成人更易发生ADR。因此儿童合理使用中药注射剂十分重要。建议能口服给药的，不选用注射给药；能肌内注射的，不选用静脉注射；必须静脉注射的要加强监测。

以清开灵注射液为例，成人用药量为每日20 m L。而9家清开灵生产企业说明书均无特殊人群用药和儿童用药剂量。统计结果显示：6岁以下儿童，用药量10 m L以上的436例，占50.64%。3岁以下儿童263例，占30.55%。7～12岁儿童，用药量20 m L以上的156例，占18.2%。说明书因缺少清开灵注射液儿童用法用量的依据，导致临床上儿童超剂量使用现象严重[1]。

再如，鉴于穿琥宁注射液ADR在儿童中发生比例大，2005年11月SFDA曾发出通知要求修改穿琥宁注射液药品说明书，增加“目前尚无足够儿童用药的临床资料”，用法用量项应删除“小儿酌减或遵医嘱”等内容[5]。

5 注意老年、婴幼儿、孕妇等特殊人群

婴幼儿、孕妇为不适宜人群，应避免使用中药注射剂。对老年、肝肾功能不全的患者，也一般不建议使用中药注射剂，尤其静脉注射给药的风险远大于口服或肌注。据34例灯盏细辛注射液的ADR分析，61岁以上24例，60岁以下9例，表明老人较多，可能与老年人肝肾药物代谢速度慢、对药物耐受性较弱、易发生ADR有关[6]。老年、肝肾功能不全的患者使用中药注射剂要严格把握适宜病证，不可盲目使用。若中药注射剂说明书上标明可用，使用时要加强监护，密切观察，且可适当调低用量，减慢滴速以减少风险。

6 注意间隔洗脱

中药注射剂宜单独使用，说明书上也要求避免与其他药物混合静滴，但是2种或3种注射液合并滴注情况仍时有发生。据对861例清开灵注射液ADR/ADE报告分析看，联合用药共140例，占16.26%，其中3岁以下的有64例。联合用药2～3种，同时滴注的为39例，占27.86%[1]。在631例血塞通注射液ADR/ADE报告分析中，2～3种同时滴注的有25例，涉及品种主要为中药注射液[3]。

临床上在2组或2组以上液体序贯静滴的情况还较多。对确实需要2组或2组以上液体治疗的情况，应分别输注，中间需适当间隔一定时间，不宜序贯给药，以防止2种药物在血液中混合发生反应引起ADR/ADE发生。

中药注射剂与其他注射剂混合，多种药物间可能发生氧化、水解、聚合反应，出现颜色改变、浑浊或沉淀，同时会伴有药物成分的变化，影响疗效,甚至可能产生新的致敏性物质，导致ADR。如喜炎平注射液与青霉素、头孢拉定、盐酸氨溴索配伍产生沉淀，与维生素B6配伍后会出现白色混浊[7]。香丹注射液与利多卡因、庆大霉素、异丙嗪、川芎嗪、罂粟碱、肌苷、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、甲氟哌酸、左氧氟沙星、西索米星、沐舒坦、酚妥拉明、万古霉素、5%碳酸氢钠混合即产生沉淀[8]。中药注射剂与多种注射剂混合应用会使ADR的发生机会及严重程度增加。如香丹注射液与右旋糖酐40、脉通注射液、羟乙基淀粉和喹诺酮类联合使用，会加重ADR，混合后静脉滴注会引起过敏性休克。

中药注射剂安全性问题十分复杂，包括若干环节，必须在研发、生产、销售、储存、使用等各个环节全面加强管理，多管齐下，才能提高整体安全水平。不仅政府部门要对中药注射剂研发、生产、流通加强监管，加快制定合理使用中药注射剂的指南，相关企业也要加强基础研究，尤其是与西药联合使用安全性的研究，同时提高中药注射剂的质量。此外，使用环节更不容忽视，再好的药，使用不当，也难以发挥应有功效，甚至还会适得其反。因此，作为药品的最终使用者，临床医护人员必须提高规范使用中药注射剂的意识[9]。

为指导广大医药工作者更合理地使用中药注射剂，避免不合理用药带来的危害，由国家中医药管理局医政司指导、中华中医药学会临床药理专业委员会主持编写的《中药注射剂临床应用指南》已出版。该书从中药注射剂发展及应用概况、中药注射剂合理使用原则、ADR表现与原因、ADR分类处理方法及中药注射剂ADR报告、说明书补充等方面对中药注射剂的临床应用进行阐述。可作为临床医药人员合理使用中药注射剂的参考[10]。

[1]陈建玉，张惠霞.从清开灵ADR/ADE报告和说明书分析看儿童安全用药[J].中国药物警戒，2010，7（7）：417-420.

[2]于大海，程梅，李蓓.32例鹿瓜多肽注注射液不良反应文献分析[J].中国药物警戒， 2011，6（8）：373-375.

[3]李文武，张惠霞，杨莎莎，等.631例血塞通注射液不良反应/事件报告分析[J].中国药物警戒，2011，11（7）：690-693.

[4]钟云红.静脉用药调配中心不合理处方分析[J].首都医药，2011，313（18）：36.

[5]曾聪彦，丘凯悦.189例穿琥宁注射剂不良反应文献分析[J].中国药物警戒，2011，12（8）：759-762.

[6]胡燕琴.34例灯盏细辛注射液的不良反应报告分析[J].北京中医药，2011， 30（216）：621-623.

[7]杨乐.喜炎平注射液上市后安全性风险分析[J].中国药物警戒，2011，12（8）：729-731.

[8]金锋，曲毅，关瑜，等.8例香丹注射液致过敏性休克文献分析[J].中国药物警戒，2011，12（8）：376-378.

[9]吕爱平，王丽颖.加强中成药合理使用的建议[J].中国中药杂志，2011，36（20）：2762-2763.

[10]任德权，张伯礼.中药注射剂临床应用指南[M].北京:人民卫生出版社，2011:3-7.

Right Application of Traditional Chinese Medicine Injection According to Their Instructions

Weng Weiliang， Gao Rui， LiRui（Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China）

Traditional Chinese medicine injection is a new formulation developed with the combined use of the modern technology of western medicine.In recent years，the safety issues of traditional Chinese medicine injection have happened from time to time， which broughta potential risk to the clinical application.In order to reduce the risk to a greatextent， improve the safety of traditional Chinese medicine injection and embody the unique the rapeutical effect of traditional Chinese medicine injection，clinical doctors should strictly follow the instructions of traditional Chinese medicine injections in clinical practice， and pay attention to the special population and such problemsas wash-out，skin test and so on.

Traditional Chinese Medicine Injection；Reasonable Application；Instruction；Adverse Drug Reaction；Adverse Drug Event

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.12.001

中医药行业科研专项：慢性胃炎中医药防治技术及规范的转化应用研究（201007006），中医慢病临床科研体系及其成果转化应用模式研究（201107006），“重大新药创制”科技重大专项创新药物研究开发技术平台建设（2012ZX09303-010-002）

翁维良，男，研究员。研究方向：中医内科学、临床药理。通讯作者E-mail:ww6488@126.com

2012-09-08）