肝癌患者高强度聚焦超声联合肝动脉栓塞化疗的临床疗效观察*

李叶枚 马春成 高文英 龙建安

全球每年新发原发性肝癌病例约为56.4万例。高达80%～90%的肝癌患者同时伴有肝硬化。肝癌是高侵袭性的恶性肿瘤，由于早期症状不明显导致多数患者就诊较晚，而在确诊时往往已属中晚期，只有10%～30%患者能够接受根治性切除手术，整体预后很差，平均存活时间仅为3个月左右。

高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU)是一种体外无创性破坏体内肿瘤的技术，是利用高能量超声波在靶区内产生的高温、空化作用“切除”肿瘤，而对邻近肝脏组织基本无损伤[1]。经导管动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是一种对不能进行肝癌切除术的姑息性治疗方法。由于肝癌患者的血供主要来自肝动脉和门静脉，而TACE治疗仅能栓塞供应肝癌的肝动脉血流，因而不能完全杀灭肝癌细胞。为此，研究以HIFU联合TACE治疗中晚期肝癌的联合治疗方法，并观察其在治疗中晚期肝癌中的疗效。

1 资料与方法

1.1 病例资料

2006年7月至2010年9月间，我院肿瘤科收治65例TNM分期为Ⅱ～Ⅳ期的肝癌患者，随机分为HIFU+TACE治疗组33例，单纯TACE治疗组32例。其中33例HIFU+TACE组患者中，男性23例，女性10例；年龄31～77岁, 平均年龄为55岁；Ⅱ期患者10例，III期患者15例，IV期患者8例。32例TACE组患者中，男性24例，女性8例；年龄28～69岁, 平均年龄为53岁；Ⅱ期患者9例，III期患者16例，IV期患者7例。全部肝癌患者均依据可靠的肝癌标志物、影像学资料或肝穿刺病理检查确诊。两组中的Ⅱ期肝癌患者均合并肝硬化、或为切除术后复发不能再进行手术切除。其中肝功能为child-pugh C级、有门静脉或腔静脉癌栓的均不纳入研究范围。

两组患者随访时间为3～24个月，最少随访为2次，最多者已随访为10次。随访截止日期为2011年6月底。

1.2 方法

1.2.1 实施方法

治疗前一晚行肠道准备，术前保留尿管，左肝肿瘤患者术前停留胃管，插管全麻，满意后位于肝右叶膈顶肿瘤患者需注入人工胸水，患者取右侧卧位或俯卧位，采用 B超外探头初步定位，了解肿块大小、边界、回声、与周围组织的关系，将所需治疗的层面移至消融机的焦点区域。采用点累积方式治疗，即由点到线，由线到面，由面到体逐点扫描固化的方式。发射时间为150～300 ms，间隔时间为300～600 ms，单点次数5～8次。全部肿瘤患者均一次完成治疗。

1.2.2 HIFU术

采用重庆海扶公司生产的Jc型高强度聚焦超声肿瘤治疗系统。气管插管静脉全身麻醉，3.5 MHz诊断B超实时监控，治疗频率为0.8 MHz和1.6 MHz，功率为250～400 W，焦距135 mm，直线扫描方式治疗，治疗时间为436～8955 s。

1.2.3 TACE治疗

利用Seldinger技术经股动脉、腹主动脉到肝动脉进行数字减影血管造影；然后根据肿瘤血供情况行超选，用40% 碘油10～30 ml+平阳霉素8 mg+PVA颗粒或明胶海棉栓塞肿瘤血管，甚至完全栓塞。单纯TACE组的治疗：32例患者TACE治疗1～3次，平均2.3次；每次间隔3～4周。

1.2.4 HIFU联合TACE组的治疗

33例患者均行TACE和HIFU交替治疗。先行1～2次TACE治疗(平均1.5次)，2～3周后再行1次HIFU治疗(平均1次)。

1.3 统计学方法

AFP及生存率计量资料以平均值±标准差表示，两组参数采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义，疗效比较用Ridit分析。

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能情况

HIFU及TACE术前后肝功能各分级比较无显著性差异。说明TACE术后配合HIFU治疗对正常肝脏损伤小，不会引起或增加肝功能的损害(见表1)。

表1 两组治疗前、治疗后肝功能情况

2.2 两组治疗前后AFP情况

TACE术前后血清AFP水平差异有统计学意义(t＝3.51，P＜0.05)，TACE+HIFU前后血清AFP水平下降更加明显，两组对比差异有统计学意义(t＝2.08，P＜0.05)，且有大部分患者在联合治疗后AFP完全降至正常，并维持较长时间(见表2)。

2.3 两组治疗后生存率情况

HIFU+TACE组6月生存率为96.96%，9月生存率为87.87%，1年生存率为75.75%，2年生存率为51.21%；TACE组6月生存率为68.74%，9月生存率为62.5%，1年生存率为46.87%，2年生存率为25.00%；两组对比有显著性差异(t＝22.84，P＜0.05)，说明TACE配合HIFU治疗能明显延长患者的生存期。且从表中可以看出，分期越早，效果越好，生存期越长(见表3)。

表3 两组治疗后生存率情况(%)

表2 两组治疗前、治疗后血清AFP水平情况(例)

3 讨论

目前，肝切除术是治疗肝癌最广泛应用的方法[2]。但由于原发性肝癌80%以上在肝硬化基础上发生，肝脏功能已经严重受损，发现时大部分患者已属中晚期，且90%以上的肝癌患者已没有手术指征，勉强行切除术反而会加快病情的发展，或切除后复发的肝癌患者无再次手术机会或拒绝再次手术；肝癌对化疗和放疗不敏感[3]，故而需要创伤少、治疗效果较佳的治疗手段的出现。

TACE是肝癌最常用的治疗方法，采用碘油等栓塞剂栓塞肝癌主要供血的肝动脉，诱导肿瘤缺血坏死；同时，采用化疗药物增加杀灭肿瘤的效果。但肝癌由肝动脉和门静脉双重血供，尤其是大肝癌的周边部分血供主要是门静脉；肝癌细胞对化疗不甚敏感。因而多数研究认为TACE难以完全杀灭肝癌细胞，难以改善不能手术切除中晚期肝癌患者的生存[4]。虽然至今肝癌根治切除术仍是首选治疗手段，但手术易引起机体免疫力下降和肿瘤细胞播散入血，增加术后转移灶发生的概率，远期效果并不太理想[5]。

HIFU是通过体外低密度的超声波在肿瘤靶区聚焦，聚焦点的温度达到65～120 ℃，使肿瘤组织发生凝固性坏死，而对肿瘤周围的正常组织基本无损伤，同时被灭活的肿瘤组织作为肿瘤抗原，激发人体产生抗肿瘤抗体，起到后续免疫抗肿瘤效应，这两方面的作用犹如一把无创外科刀而达到治疗目的[6]。HIFU治疗原发性肝癌可增强机体的抗癌免疫力，治疗中晚期肝癌患者使机体免疫处于相对稳定状态[7]。曹玮等[8]研究发现，经HIFU治疗后患者外周血自然杀伤细胞的百分率明显升高，且接近健康人水平；自然杀伤细胞的杀伤活性也有明显上升。黄耀等[9]通过比较HIFU和TACE治疗原发性肝癌对患者免疫功能的影响发现，HIFU治疗原发性肝癌为非侵入性的治疗方法，对患者免疫功能有改善作用，较TACE治疗能延长生存时问，提高生存率。庄兴俊等[10]通过高强度聚焦超声联合肝动脉介入化疗治疗45例中、晚期肝癌的临床研究发现，HIFU联合TACE治疗能提高中、晚期肝癌的疗效，未增加不良反应。

相关研究表明，HIFU与TACE联合治疗肝癌可以明显提高HIFU破坏肿瘤的效果，这可能是TACE极大减少了肿瘤的血供，减少了HIFU治疗区的热量损失，使靶区温度更容易上升至完全杀死肿瘤细胞。因此，HIF联合TACE治疗肝癌可优势互补，HIFU以较小的能量达到完全“切除”肿瘤的目的，缩短了治疗时间，提高了治疗效果。有报道表明，HIFU联合TACE治疗晚期肝癌患者的疗效明显优于单纯TACE[11]。但以上文献报道或综述的是2006年以前HIFU应用于临床的结果，为获得更好的声通道，减少肋骨聚焦性能的影响，减少皮肤烧伤的概率，有部分患者是在肋骨切除后再行TACE联合HIFU治疗。近年来，随着技术的进步，特别是治疗头改进，使不切除肋骨行HIFU治疗大肝癌成为可能。

观察结果表明，即使不切除肋骨，在不能手术切除的中晚期肝癌患者治疗中HIFU联合TACE的治疗疗效明显高于单纯TACE治疗。治疗后血清AFP水平明显降低，患者的生存时间显著延长，提高了生存率，且对肝功能无明显影响。HIFU治疗是对不能够进行手术切除中晚期肝癌患者的一种有效及有广泛应用前景的微创外科治疗方法。研究显示，分期越早预后越好，术后生存期越长，故HIFU有望成为因合并肝硬化、肝功能不良或术后复发而不能行切除术的早中期肝癌患者的一种有效的微创外科治疗方法。

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[11]Cao H,Xu Z,Long H,et al.Transcatheter arterial chemoembolization in combination with highintensity focused ultrasound for unresectable hepatocellular carcinoma:a systematic review and meta-analysis of the Chinese literature[J]. Ultrasound Med Biol,2011,37(7):1009-1016.