醋甲唑胺片致Stevens-Johnson综合征

闫 成，薛洪源，蔡长春（解放军白求恩国际和平医院药剂科，河北 石家庄 050082）

1 临床资料

患者，男性，33岁，主因右眼被石头砸伤1 d，以“右眼钝挫伤”于2011年3月14日入院，既往体健，否认肝炎、结核等传染病史，否认糖尿病、高血压、冠心病等慢性病史，否认食物、药物过敏史。查体：神志清楚，精神可，右眼上睑可见一长约2.5 cm横行伤口，已简单缝合，右眼睑肿胀，眼球睫状充血，虹膜震颤，晶体透明，眼底模糊，无出血及渗出。左眼未见异常。指测双眼眼压正常。入院后给予妥布霉素地塞米松滴眼液、普拉洛芬滴眼液、氧氟沙星眼膏点右眼，择期手术治疗。3月18日患者诉右眼胀痛，查裂隙灯，右眼球结膜混合充血，角膜水肿雾状浑浊，测眼压：右10/4 = 43.38 mm Hg，左5.5/7 =12.23 mm Hg，考虑继发性青光眼，给予口服醋甲唑胺片（杭州澳医保灵药业有限公司，每片25 mg，批号100801）25 mg，tid，20%甘露醇250 mL静滴，bid，马来酸噻吗洛尔滴眼液0.1 mL，bid点右眼，布林佐胺滴眼液0.1 mg，tid点右眼。3月28日停用醋甲唑胺片及甘露醇，行右眼巩膜下巩膜咬切术，围术期给予头孢替安2 g，bid静滴预防感染。4月1日下午，患者出现面颈部皮疹，夜间皮疹波及全身，表现为红斑、丘疹，散在分布，痒感明显，考虑药物过敏。停头孢替安，给予盐酸西替利嗪分散片10 mg，qd口服，炉甘石洗剂外用。治疗2 d，皮疹逐渐加重，并出现发热，体温最高37.4 ℃。4月3日转入皮肤科治疗，查体：面部可见密集分布指甲盖大小红斑，中央有米粒大小水疱，口唇可见糜烂面，口腔内侧黏膜缺失，可见红色糜烂面，双侧眼睑可见较多黄色分泌物，双眼结膜充血，躯干及上肢可见数个豆粒大小水肿性红斑，中央颜色较深，部分中央有水疱，呈虹膜状。给予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，qd静滴治疗。4月5日患者又有新起皮疹，面部出水疱、大疱，双手出现密集红斑、水疱，阴囊出现糜烂和渗出，伴发热、头痛、乏力，体温最高38.8 ℃。甲泼尼龙琥珀酸钠加量为80 mg，qd。4月9日查房，患者自诉昨夜有“爆炸样发热”，晨起体温38.5 ℃，查体：面部可见密集分布指甲盖大小红斑，额头上有糜烂面，口唇可见较厚黑色结痂，口腔内侧黏膜缺失，可见红色糜烂面，双眼睑分泌物较前减少，双眼结膜充血，躯干及上肢红斑、水疱融合，水疱松弛，整个表皮松解，下肢可见散在指甲盖及豆粒大小红斑，中央有水疱，阴囊可见弥漫性糜烂面，伴渗出，双足底可见大疱。考虑患者皮疹仍在加重，甲泼尼龙琥珀酸钠加量为250 mg，qd，同时给予补钾、补钙、保护胃黏膜，静滴人免疫球蛋白20 g·d-1，共4 d，并给予周身覆盖紫草油纱条。血常规示：白细胞7.08×109·L-1，中性粒细胞百分数78.7%，患者大面积表皮松解，躯干出现糜烂面和渗出，体温高，感染严重，分泌物结果回报：表皮葡萄球菌，考虑可疑头孢及磺胺类药物过敏，给予盐酸去甲万古霉素0.8 g，bid静滴抗感染治疗。4月15日查房，患者精神、饮食可，诉背部皮肤潮湿，无法平躺，体温最高37.5 ℃，查体可见面部弥漫性脱屑，双眼结膜充血好转，躯干存在融合暗红斑，其上散在水疱，背部及前胸可见大小不等的糜烂面，背部糜烂面仍潮湿，有黄色渗出物，下肢可见暗红斑，其上散在水疱，双手足水疱干瘪，皮疹较前好转。4月21日患者诉全身皮疹干燥结痂，查体：面部可见正常皮肤，周围有鳞屑，躯干及背部可见干燥性鳞屑，阴囊皮疹已干燥结痂，皮疹明显消退，患者出院。

2 讨论

患者体健，无既往病史及药物过敏史，回顾病程，与此次ADR事件具有时间相关性的药物有醋甲唑胺、甘露醇、头孢替安以及各种局部眼药。因滴眼液及眼膏的作用具有较强区域局限性，不良反应亦多发生于眼区局部，故排除其应用致全身性过敏反应的可能性。甘露醇的半衰期约100 min，体内清除快，且未见甘露醇引起类似ADR的报道。醋甲唑胺说明书中提到对磺胺少见的严重反应会造成死亡，包括Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）、表皮溶解性坏死等，属于已知的不良反应，尚未见国内文献报道；醋甲唑胺的半衰期为14 h，3 d后体内仍有药物残留。该患者年轻时曾口服和输注过头孢类抗生素，未发现过敏反应，但既往未服用过磺胺类药物，本次入院服用醋甲唑胺片10 d，停药第3天出现皮疹等过敏反应，考虑醋甲唑胺引起迟发性过敏反应可能性大，不排除头孢替安与醋甲唑胺因未知的相互作用导致ADR发生的可能性。

醋甲唑胺是含有磺酰胺基的碳酸酐酶抑制剂，临床上以口服给药用于治疗青光眼及眼科术后降眼压，其主要的不良反应包括：肝肾损害、低钾血症、酸中毒、肾结石等，这与其在肝肾分布浓度高、促进K+排泄、抑制HCO3-生成、减少枸橼酸分泌等因素有关。其他不良反应还有恶心、厌食、感觉异常、疲乏、皮肤溃烂等[1-3]。醋甲唑胺相关的SJS最先由Flach AJ等[4]于1995年报道，1997年Shiraoki S等又报道了发生在日本的4例患者，SJS均发生于患者初次应用醋甲唑胺2周以后，剂量为每天75 mg或100 mg。出现红斑后，皮肤及黏膜的病变迅速发展并扩散至全身，甚至延续到停用醋甲唑胺和开始泼尼松龙治疗以后。在应用泼尼松龙期间，皮肤及黏膜的破损逐渐发展为大疱，自发性破裂，最后干燥结痂或糜烂[5]，本例患者的发病过程与文献报道一致。迟发性细胞介导的免疫反应被认为是药源性SJS的主要发病机制[6]。目前从临床、组织病理及细胞免疫研究发现，SJS是通过药物或其他抗原引起人类组织相容性复合物Ⅰ限制性表达而激发细胞毒性T细胞引起的特性变态反应，最后导致角质细胞凋亡[7]。有研究发现HLA-B等位基因与SJS的强相关性，显示该疾病存在基因易感性[8-10]。目前关于醋甲唑胺致SJS的病例报道较少，主要发生于日本、韩国等亚裔人群，Kim SH等[11]学者的研究表明，HLA-B＊5901与醋甲唑胺诱发的SJS在日韩等亚裔人群具有强相关性，提示对HLA-B＊5901易感基因进行检测也许可以预测醋甲唑胺诱发的此类ADR。

醋甲唑胺引起不良反应的类型和严重程度报道不一，这可能与患者状况、给药方法、联合用药、不良反应的预防和处理是否及时等因素有关。作为一种严重的累及全身皮肤黏膜的少见疾病，SJS具有起病急、病情重、进展快等特点，早期明确诊断、及时治疗至关重要[12]。该病例提示我们，在临床应用醋甲唑胺前应详细询问患者的用药史及过敏史，有条件的机构可以进行HLA-B＊5901基因检测，评价患者是否适合使用，避免同时应用阿托品、水杨酸类、苯巴比妥、苯妥英钠、糖皮质激素等可能影响药物疗效或诱发不良反应的药物，开始用药后，应密切关注药物反应，当患者出现红斑、皮疹等过敏样反应时，应立即停用可疑药物，轻症者内服抗组胺制剂，加强外用治疗；重症者卧床休息，除抗组胺、激素、免疫抑制剂等全身治疗外，有黏膜损害者，还应加强护理，积极支持治疗，维持水、电解质平衡，补充营养，预防感染及眼部损害等并发症，促进患者早日康复[13]。

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