老年非小细胞肺癌患者化疗药物治疗进展

尹 月，邱新野，刘泽源（.军事医学科学院附属医院药学部，北京 0007；.首都医科大学附属北京佑安医院药学中心，北京00069）

肺癌已经成为全球发病率及死亡率较高的恶性肿瘤之一。约60%晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者确诊时超过65岁，70岁以上患者占30%～40%[1]。将70岁作为老年NSCLC患者年龄标准已得到WHO的认同，并已达成共识。随着人口老龄化进程的加速，70岁以上老年人肺癌发病率也在不断增加，NSCLC占全部肺癌的80%～85%。老年NSCLC的临床突出特点是并发其他疾病较多，如糖尿病、心血管病、慢性气道阻塞性疾病等。除此之外，还要兼顾患者的年龄、体能状况、营养状况以及精神状况等。Clement等[2]分析了231名PS评分好、器官功能好，接受化疗、放疗及放化疗的晚期非小细胞肺癌患者，结果发现对于老年组患者影响生存的主要因素为：病变的范围、血红蛋白、疾病进展时间（TTP）、合并症，而并非年龄；在各年龄组，除了肾脏毒性在老年组会更大外，余治疗的毒性并无明显差异，因此，老年患者可以安全耐受化疗，年龄不是化疗禁忌证。

65%以上NSCLC 患者确诊时已属Ⅲ～Ⅳ期而丧失了手术机会，使化疗成为重要的治疗手段，虽然化疗对老年晚期NSCLC的结果总体疗效欠佳，但与最佳支持治疗相比可以缓解病变进展，延长生存期，提高生活质量[3]。临床对老年NSCLC患者常用的治疗方案有第三代化疗药物的单药，非铂类药物联合化疗、铂类药物为基础的联合化疗以及分子靶向治疗等。

1 单药化疗方案

单药化疗是非小细胞肺癌主要的临床治疗方法之一。不过，由于许多经典药物的细胞毒性较大，如顺铂，老年患者用药应该谨慎。目前，已有多个临床试验[3-4]证实一些易耐受的化疗药物如长春瑞滨、紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞在延长老年晚期NSCLC患者生存期和改善生活质量方面要优于最佳支持治疗。

1.1 长春瑞滨

Devlin等[5]报道了长春瑞滨单药方案可延长老年NSCLC患者中位生存期（MST），提高1年生存率，但与含铂类两药联合化疗方案相比，却没有延长总生存时间。Kanard等[6]对老年晚期NSCLC患者应用口服长春瑞滨的Ⅱ期临床试验，也取得了较好的疗效及较低的毒副作用，中位生存时间为7.5个月，虽总有效率低于静脉给药，但长春瑞滨口服给药方便，相关的不良反应轻微，在部分老年NSCLC患者的维持治疗上，口服长春瑞滨有望作为静脉应用的代替方案，可以延缓病情的进展、延缓生活质量下降。由于该药较其他第三代细胞毒性药物的有效率相对较低，目前临床上较少选用长春瑞滨作为一线治疗方案，而常将其作为进展期的二线选择方案。

1.2 紫杉类药物

紫杉类药物对老年非小细胞肺癌患者具有较好的耐受性和治疗效果。Rossi D等[7]报道，27例70岁以上NSCLC患者（ⅢB/Ⅳ期）使用紫杉醇（80 mg·m-2，第1，8，15天，每4周1次）方案治疗，平均进展时间为5个月，平均生存时间12个月。7例出现乏力，1例出现过敏反应，无其他的3/4级毒性反应。

Lilenbaum等[8]采用多西他赛30 mg·m-2每周或75 mg·m-2每3周方案一线治疗70岁以上或PS为2分的晚期NSCLC患者。在一项多中心随机Ⅱ期研究中，每周方案与常规方案的有效率相似，每周方案在生存方面显示更大的优势（MST 6.7个月vs 3.5个月），并且患者生活质量不受治疗影响。因此，多西他赛每周方案也是治疗老年晚期NSCLC不错的选择。

1.3 吉西他滨

吉西他滨单药化疗方案在老年晚期NSCLC患者中的疗效肯定，其耐受性与年轻人相比无明显差异，有文献报道单药有效率为18%～38%[9]，不良反应可预见并可耐受。Martoni A等[10]对46例年龄≥70岁的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者进行了临床研究，吉西他滨第1、8、15天应用（1000 mg·m-2），每28天为一周期，总有效率为21.7%，中位生存期8.4个月。Ⅲ度白细胞减少为19.0%，非血液学毒性少见，无Ⅳ度骨髓抑制。劳逸等[11]报道吉西他滨单药治疗老年晚期NSCLC疗效与联合顺铂方案疗效无显著差异，且老年人对于联合化疗的耐受性略逊于年轻人，主要与化疗的毒副反应有关。应用细胞毒药物后，老年人的骨髓再生能力可能较年轻人更为缓慢或迟钝，因此会表现为更多的Ⅲ/Ⅳ度的骨髓抑制反应，导致生活质量明显降低，故对于老年NSCLC患者推荐使用单药吉西他滨化疗，是目前临床上最常选用的化疗方案。

1.4 培美曲塞

培美曲塞是多靶点的叶酸拮抗剂，通过干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用。一项Ⅲ期临床研究[12]已证实培美曲塞在一线、二线化疗中疗效不劣于吉西他滨等第三代细胞毒药物，在此研究中，老年人（≥70岁）和成年人（＜ 70岁）的整体存活率和给药剂量强度相似，在给予培美曲塞治疗的患者中两组亦无显著差异。对于PS评分好的老年NSCLC患者，培美曲塞单药治疗是一种可行的选择，也是目前标准的治疗方案[13]，但临床上多会考虑患者的经济问题，而选用费用相对较低的吉西他滨治疗方案，将培美曲塞用于该患者进展期时的化疗方案。

2 联合化疗

2.1 非铂类药物的联合化疗

近年来，由于第三代抗肿瘤药物在老年NSCLC患者的有效性及耐受性良好，非铂类药物的联合治疗受到关注，在NCCN指南中明确提出成年人宜选用联合化疗方案以达到更高的有效率，研究较多的是长春瑞滨联合吉西他滨以及吉西他滨联合紫杉醇/多西他赛。Kawamura等[14]研究发现，与吉西他滨或紫杉醇单药化疗相比，吉西他滨与紫杉醇联合化疗可延长老年NSCLC患者中位生存期（MST），提高1年生存率，明显延缓症状的发展，提高生活质量，但与单药方案相比毒性有所增加。临床上少数老年患者可以耐受，故选择化疗方案的同时要权衡化疗带来的收益情况与化疗带来的毒性反应情况。总之，用最小的剂量达到最大的缓解率，提高老年患者的生活质量，减少痛苦，是老年癌症患者的化疗目的。而意大利老年肺癌的多中心研究小组的Ⅲ期随机对照临床研究[15]却有不同结论，对于老年患者，联合化疗不一定优于单药化疗。该研究将707例老年ⅢB、Ⅳ期NSCLC患者随机分为3组，分别给予长春瑞滨（NVB，30 mg·m-2），吉西他滨（GEM，1200 mg·m-2），以及长春瑞滨（NVB，25 mg·m-2）+吉西他滨（GEM，1000 mg·m-2）化疗，所有药物均为第1、8天给药，3周为1周期，最多6个周期。结果表明，客观缓解率、肿瘤进展时间、中位生存期及患者生活质量均无显著差异，而且联合治疗组的毒性要高于两个单药治疗组。目前ASCO指南中仍推荐老年人及PS = 2分的患者的标准治疗方案以单药化疗为主，尤以第三代细胞毒药物（吉西他滨、长春瑞滨、紫杉类等）化疗作为晚期NSCLC的合适选择。

2.2 铂类药物为基础的联合化疗

临床随机试验和Meta分析表明，与最佳支持治疗相比，以铂类为主的化疗方案可改善晚期NSCLC患者的生活质量，延长生存时间，NCCN指南中也明确指出，以铂类为基础的联合化疗为晚期成年NSCLC患者的一线标准治疗方案，且较以前所应用的方案也有更高的有效率[16]，疗效优于单药化疗。由于铂类药物具有明显胃肠道、肾脏、神经系统毒性，老年人能否耐受含铂联合治疗也是临床上比较有争议的问题，尚缺乏针对老年患者采用含铂基础方案治疗晚期NSCLC的随机对照Ⅲ期临床试验。卡铂是继顺铂之后应用于临床的第二代铂类抗肿瘤药，其作用机制与顺铂相似，虽卡铂骨髓抑制作用明显高于顺铂，但其消化道反应如恶心呕吐及肾毒性大大减低，不需水化利尿，容易被患者及家属接受，而且最近的荟萃分析中，卡铂和顺铂在晚期NSCLC一线治疗中对总生存没有明显的差异[17]，是顺铂较好的替代药物。一项含卡铂联合方案治疗老年NSCLC患者的临床试验[18]，适当降低用药量或采用每周给药方案，结果卡铂联合方案疗效及患者耐受性均较好，因此，推荐一般情况好的老年患者可采用含卡铂、低剂量顺铂联合方案化疗，但在用药期间应密切关注可能发生的血液毒性及消化道毒性反应，并及时采取相应的防治措施。

Ozkaya等[19]比较了成年人和老年人对含铂类化疗方案的耐受性及有效性。共选定134例NSCLC患者（ⅢB或Ⅳ期），在成年人和老年人的疾病控制率分别为30.3%和28.8%，平均生存时间为（13.6±1.4）个月和（11.8±2.0）个月。成年患者1年、2年和5年生存率分别为37%，9%，4%；老年患者为29%，7%，4%，两组之间无统计学差异。其中，老年患者出现3～4级贫血和3～4级中性粒细胞减少的比例均高于成年患者，其他毒副作用无差异，故对于PS评分及一般情况好的老年患者可以给予含铂类联合化疗。但由于老年患者更容易出现白细胞下降和体重减轻，随着年龄的增加，老年人的造血功能下降，应用含铂类化疗方案时应充分考虑到这一特点。

3 生物靶向治疗

靶向药物治疗是老年晚期NSCLC患者化疗之外的另一种治疗方法，把肺癌的治疗推向了一个新阶段。靶向治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞的生长，促使肿瘤细胞凋亡。临床上常见EGFR酪氨酸激酶抑制剂类的靶向药物有吉非替尼和厄洛替尼。

吉非替尼是首个应用于临床的口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂。王鹏等[20]比较了最佳支持治疗（BSC）与吉非替尼一线治疗年龄大于80岁的NSCLC患者的疗效。结果表明吉非替尼一线治疗疗效肯定，毒副作用（皮疹、腹泻、皮肤干燥）相对较小，患者耐受性好；患者生存期、客观有效率及生存率均优于最佳支持治疗。一项厄洛替尼单药治疗老年晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究[21]结果显示，67%的患者出现皮疹，37%的患者出现3～4级不良事件，平均总生存期和中位无进展生存期分别为8.4个月和3个月，其中腺癌患者达到最佳的疾病控制率（P= 0.027），而不是/前烟民表现出较好的反应（P= 0.069）。尽管目前尚无证据提示厄洛替尼单药可以取代化疗在一线治疗中的地位，但对于特定人群（EGFR基因突变者或PS评分差的），厄洛替尼不仅可以作为二线或三线药物治疗NSCLC，甚至可以考虑作为一线治疗药物。吉非替尼和厄洛替尼具有收益率高、安全性好的特点，腹泻、皮疹为其主要不良反应，且大多可耐受；可以长期维持治疗；治疗效果女性优于男性，不吸烟者优于吸烟者，腺癌、肺泡癌优于其他类型；老年人和成年人治疗无显著差异。尽管大部分临床试验报告不良反应轻微，但是也可出现急性严重肺出血和肺间质损伤，用药期间应密切关注患者可能发生的不良反应，并及时采取相应的防治措施。

目前，老年晚期NSCLC患者的治疗仍面临诸多挑战，主要的问题在于老年肺癌患者常合并多种疾病及生理储备能力降低，应将年龄＞ 70岁的肺癌患者视为特殊群体，而不应将其排除在治疗之外。所有身体状况适宜的老年患者都应该接受除支持治疗外的最佳、个体化化疗方案，但要权衡生存率和化疗不良反应带来的生活质量的下降。目前第三代细胞毒性药物单药仍然是老年晚期NSCLC患者标准一线治疗，可提高患者生存期、改善生活质量。部分一般情况好的老年患者可采用含卡铂、低剂量顺铂联合方案化疗。分子靶向药物因其口服方便及不良反应小在老年晚期NSCLC中有广泛的应用前景，适用于高龄、PS差或有明显合并症的晚期NSCLC的一线治疗。因此，应正确对待每位老年患者的个体化治疗，使每位老年患者接受更完善的评估，以便为患者更合理的选择化疗药物。

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