抗血小板药物治疗的药学监护

张石革

（北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院药剂科，北京100035）

血小板(Platelet，PLT)是骨髓中成熟细胞巨核细胞胞浆脱落的结构，每日产生的数量相当于每升血液中增加35×109个，其寿命为7 ～14 d。血小板计数明显减少，可致出血；但血小板计数过度增多、激活和聚集性增加，形态和功能方面改变，可致血栓性和动脉粥样硬化等疾病。在动脉壁不平滑（损伤、管腔狭窄、闭塞、痉挛）、动脉粥样硬化不稳定斑块破裂基础上的血小板黏附或聚集，是血栓形成而致心肌梗死、心房纤颤、肺栓塞、缺血性脑卒中等缺血事件的始动因素。为此，对抗血栓治疗的首要原则是对抗血小板凝集，减少血小板活化、聚集后所形成的血栓骨架。

1 抗血小板药的作用类别与机制

抗血小板药(Antiplatelet agent)通过抑制血小板的各种功能、活化和聚集而发挥作用，用于防治血栓性疾病。作用类别主要包括：

1.1 环氧酶抑制剂（Cyclooxygenase inhibitor）

阿司匹林可抑制血小板环氧酶，阻止血小板合成的前列腺素（PGI）及血栓素的释放，从而具有强烈的抗血小板聚集作用。用于血小板增多、血液呈高凝状态或血栓疾病的一、二级预防[1]。

1.2 二磷酸腺苷受体拮抗剂（Adenosine diphosphate receptor antagonists）

二磷酸腺苷（ADP）存在于血小板细胞内的高密度颗粒内，当血小板发生凝聚反应时被释放，通过血小板膜上的ADP 受体对血小板的形状以及生物学行为产生影响，进一步加速血小板的凝聚过程。血小板膜上ADP 受体有3 种，即P2Y1、P2Y12 和P2X1。P2Y1 存在于血小板和血管内皮细胞，而P2Y12 仅存在于血小板膜上，因此，P2Y12拮抗剂可抑制血小板聚集而不影响ADP 介导的血管反应。目前，临床使用的P2Y12 拮抗剂有噻氯匹定、氯吡格雷、阿那格雷、普拉格雷、替拉格雷和西洛他唑。

噻氯匹定和氯吡格雷对ADP 尤其是内源性ADP 释放诱导的血小板Ⅰ相和Ⅱ相聚集均有特异的强力抑制作用，且为不可逆反应，对其他血小板诱导剂所引起的血小板聚集也有抑制作用。噻氯匹定抑制ADP 诱导的血小板GPⅡb/Ⅲa受体纤维蛋白原结合部位的暴露，从而降低血小板的聚集性。同时，能降低血小板黏附性，延长出血时间，对血液凝固和纤溶活性无影响。噻氯匹定抑制血小板的作用在服药后24 ～48 h 才能显现，因此需要迅速抗血小板作用时，噻氯匹定是无效的。但氯吡格雷服后起效快，服后3 h 血药浓度即可达血浆峰值。

普拉格雷为第3 代抗血小板药兼血液稀释剂，为一种前药，在体内经过代谢后形成活性分子与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性，起效快，活性代谢物达峰时间仅30 min[2]，单剂量60 mg 顿服1 h 后对血小板聚集抑制率（IPA）达80%。用于预防动脉粥样硬化的血栓事件，包括急性冠脉综合征（ACS）、不稳定型心绞痛（Unstable angina）、非ST 段抬高的心肌梗死（NSTEMI）、ST 段抬高的心肌梗死（STEMI）和经皮冠脉介入术（PCI）。

其他特异性P2Y12 的二磷酸腺苷受体拮抗剂包括替格雷洛（Ticagrelor）和坎格雷洛（Cangrelor），正处于Ⅱ期临床研究，替格雷洛作用独特且可逆，1 日需服2 次，且可引起呼吸困难等不良反应。

1.3 整合素受体阻断剂（Platelet integrin receptor blocker）或 血 小 板 膜 糖 蛋 白 受 体 （GP Ⅱb/Ⅲa） 拮 抗 剂（Blood platelet glocoprotein GPIIb/IIIa receptor inhibitor）

血小板膜上的整合素受体具有多态性，分为αⅡbβ3、α2β1、α5β1、α6β1、αvβ3等亚型，依赖于血小板整合素构象变化细胞信号双向跨膜传递，对血小板的活化、黏附、聚集、释放过程发挥重要的调节作用。其中，αⅡbβ3即GPⅡb/Ⅲa受体阻断剂为最重要的整合素受体，与血小板聚集、血栓形成的机制密切相关。Ⅱb/Ⅲa受体是血小板聚集的最后共同途径。GPⅡb/Ⅲa 受体桔抗剂抑制纤维蛋白原与血小板膜表面受体GPⅡb/Ⅲa的结合而发挥作用。受体GPⅡb/Ⅲa被阻断，阻碍血小板相互结合并聚集成团，即阻断血小板聚集的最后共同通路[3]，抑制多种途径诱导血小板的聚集。与任何血小板聚集抑制剂、溶栓剂及导致低凝血酶原血症或血小板减少的药物合用均可加重出血的危险。目前临床上应用的GPⅡb/Ⅲa拮抗剂可分为3 类：单克隆抗体如阿昔单抗（Abciximab）；非肽类抑制剂有替罗非班（Tirofiban）、拉米非班（Lamifiban）；合成肽类抑制剂如依替巴肽（Eptifibatide）等[4]。阿昔单抗系基因工程技术制备重组鼠-人嵌和抗体，可阻断GPIIb/IIIa 受体和抑制血小板聚集。

1.4 磷酸二脂酶抑制剂（Phosphodiesterase inhibitor）

双嘧达莫（潘生丁，Dipyridamole）可通过激活血小板环磷腺苷（cAMP）如腺苷、前列腺素，或抑制磷酸二酯酶对cAMP 的降解作用，使血小板内cAMP 浓度升高而产生抗血小板作用。双嘧达莫仅作为辅助抗血小板药，价格便宜，常与阿司匹林联合应用。

1.5 血小板腺苷环化酶刺激剂（Adenosine cyclase stimulant）

主要激活腺苷环化酶的水平，抑制血小板的聚集，药物有肌苷、前列环素、依洛前列素和西卡前列素。

1.6 血栓烷合成酶抑制剂（Thromboxane inhibitor）

奥扎格雷钠（Ozagrel sodium）可选择性抑制血栓烷合成酶，抑制血栓烷A2（TXA2）的产生和促进前列腺素（PGI2）的产生，改善两者之间的平衡，抑制血小板的聚集和减轻血管痉挛，改善大脑局部缺血时的微循环和能量代谢障碍。

目前，临床常用的抗血小板药具有局限性，主要表现为：①抗血小板作用需进一步增强；抑制血小板聚集达50%以上持续时间延长，抗血小板药及活性代谢物在血浆达峰时间宜快，增加IPA。②抗血小板药的有效活性代谢物达到血浆有效药物的稳态浓度尚需数日，不适于急性血栓治疗。③抗血小板药具有严重的不良反应，与出血成为一对天生的矛盾，因此，药品不良反应宜更小，尤其是降低出血和消化道黏膜损伤的风险；同时药物间的相互作用宜少。

2 抗血小板药临床应用的简评

抗血小板药在ACS、急性心肌梗死（AMI）、缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）、PCI 及外周动脉病的一、二级预防中，具有不可替代的、举足轻重的作用。国际上有关抗血小板药的循证医学的随机、双盲、多中心随机临床试验（RCT）非常之多，包括CERU、PCI-CURE、CLASSICS、CHARISMA、CREDIO、ARMYDA、ESPS-2、MATCH、TASS、ESPRIT、CAPRIE 等在心脑血管系统病的一些大型RCT，证实抗血小板药在预防心血管事件、外周动脉病变有确切效果。

虽然阿司匹林和噻氯匹定在抑制血栓方面均有效，但两者均有潜在严重不良反应。氯吡格雷在药效和安全性上均优于上述两药，对不能耐受阿司匹林、糖尿病、高胆固醇血症和以前进行过心脏手术者，应用氯吡格雷安全有效，对有不稳定型心绞痛或非Q 波心肌梗死者，无论是否进行过PCI，氯吡格雷都可有效减少危险[5]。

一项名为COMMIT/CCS-2 试验在中国的1 250 家医院进行，时间跨度约6 年。入选的中国心脏病患者45 652例，于起病24 h 内随机接受氯吡格雷（75 mg/d）或安慰剂，平均治疗16 d。主要终点为4 周内住院死亡、再发心肌梗死等指标。与安慰剂组相比，氯吡格雷治疗组主要终点事件减少9%（2P＝0.002），住院死亡率减少7%（2P＝0.03），未见有严重出血、脑出血或需输血的大出血病例的增加。同样一项时间跨度为6 年的RCT 在北美进行，2 116 例心血管外（外周动脉病变、脑血管病变者）病变者（ECVD）长期应用氯吡格雷，观察终点为1 年的死亡率、心肌梗死、心血管事件等。结果长期应用氯吡格雷进行干预的ECVD 者终点事件发生的相关危险减少47.9%（95%CI＝-4.2%～73.9%），而非用药者减少18.2%（95%CI＝-10.5%～39.5%）[6]。

美国学者报道TRITON-TIMI38 的试验结果，试验比较普拉格雷和氯吡格雷用于13 608 例ACS 实施PCI 患者的疗效和安全性。结果显示，普拉格雷（n＝6 913）组有效性终点事件（心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中等）发生率均低于氯吡格雷（n＝6 795）组（9.9% vs. 12.2%，95%CI ＝0.73 ～0.90，P＜0.01）[7]，支架栓塞率分别为2.5%和3.7%，紧急靶血管再通率分别为1.1%和2.4%。这种差异在术后3 d 即出现并持续至整个随访期，证实强化抑制ADP 诱导的血小板激活和聚集确实可进一步减少临床缺血事件的假设。

3 抗血小板药治疗的药学监护

3.1 监护抗血小板药所致出血和消化性溃疡

阿司匹林是ACS 等患者长期抗血小板治疗的基石，包括一、二级预防。但研究表明，阿司匹林可使消化道黏膜损伤的危险增加2 ～4 倍。其风险缘于阿司匹林的不良反应，抑制环氧酶，抑制内源PGI 合成，使PGI 失去对胃肠黏膜保护作用，致黏膜-碳酸氢盐屏障功能减退，更易受到传统危险因素（胃酸、蛋白酶、胆盐）的侵害或穿透胃黏膜上皮细胞膜，破坏黏膜屏障而致消化性溃疡；同时阿司匹林可破坏黏膜屏障，直接损伤胃黏膜，减少内皮细胞增生，减少溃疡床血管形成和肉芽组织生长，延迟溃疡的愈合。此外，阿司匹林尚抑制TXA2，抑制肝凝血酶原合成；氯吡格雷抑制ADP，抑制血小板聚集而致出血反应。

当阿司匹林与氯吡格雷合用时，消化道出血发生率明显高于单药治疗。对老年患者PCI 术后双重抗血小板药治疗的3 个月随访发现，90%的患者至少存在1 种消化道损伤。即使小剂量阿司匹林也可致消化道黏膜损伤，其所致的上、下消化道损伤的比例为21∶1。

阿司匹林导致消化道损伤随患者年龄和剂量增加而明显增加，服药后1～12 个月为消化道损伤的高发阶段，合并幽门螺旋杆菌（Hp）感染和联合用药者更危险。为减少抗血小板药所致的消化道黏膜损伤，应注意识别高危人群（高龄，有溃疡、出血病史、Hp 感染者，联合应用抗血小板药、抗凝血药、非甾体抗炎药、糖皮质激素治疗者），长期应用抗血小板药阿司匹林、氯吡格雷与华法林时，应将剂量调至最低：阿司匹林75 ～100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，监测国际标准化比值（INR）目标值为2.0 左右[8]。或同时联合服用胃黏膜保护剂硫糖铝（每日空腹时咀嚼4片）、米索前列醇、雷尼替丁，可有效预防胃肠溃疡、出血和损伤。

3.2 精细抉择阿司匹林的最佳剂量

阿司匹林不同剂型发生消化性溃疡及消化道出血危险几无差异，但与剂量密切相关，75、150、325 和500 mg/d所致溃疡与出血的危险系数（RR）分别为1.9、2.2、5.8和7.0。

一项纳入287 项研究的荟萃分析显示：阿司匹林75 mg/d，心血管事件下降比例不足15%，75 ～150 mg/d下降32%，为最大疗效，150 ～325mg/d 下降不及25%[9]。《中国国家处方集》规定，阿司匹林对ACS 如心肌梗死、不稳定型心绞痛、缺血性脑卒中、TIA 等，若无禁忌证，应尽快给予150 ～300 mg/d，1 ～7 d 后改为75 ～150 mg/d，长期服用。对所有诊断为冠心病或缺血性脑卒中者均应长期服用100 mg/d（75 ～150 mg/d）作为二级预防。冠状动脉支架置入术前1 日起口服150 ～300 mg/d，1 ～6 月（置入裸支架者1 个月，药物支架3～6 月）后75～150mg/d[10]。

阿司匹林普通制剂于晨起6 ～8 时服用，药效高，体内排泄和消除慢；而阿司匹林肠溶制剂服后需3 ～4 h 才达血浆药物峰值，如上午服用则不能起到最佳抗血小板作用。且18～24 时是人体新血小板生成的主要时段，晚餐后30～60 min 是服用最佳时间。

3.3 权衡抗血小板药单药或双药治疗的利弊

氯吡格雷或噻氯匹定与阿司匹林联合应用对血小板的抑制作用增强。用于NSTEMI，合用可减少心血管事件，首先给予氯吡格雷300 mg 负荷量，继之75 mg/d，连续服用9～12 个月。NSTEMI 时氯吡格雷75 mg/d 与阿司匹林联用4 周。PCI 支架置入术前给予氯吡格雷负荷量300 mg，继之75 mg/d，置入裸金属支架者至少服用4 周，置入药物洗脱支架者至少服用1 年（与阿司匹林联用）。但联合应用，不良反应高于单药，出血风险也增加。

2006 年一项研究纳入15 603 例≥45 岁心脑血管事件高危患者，随机分为阿司匹林＋氯吡格雷组（阿司匹林75 ～162 mg/d，氯吡格雷75 mg/d；n＝7 802）及单用阿司匹林组（75～162 mg/d，n＝7 801），随访期28 个月。主要观察终点为心肌梗死、脑卒中、心血管死亡、因不稳定型心绞痛、TIA、血管成形术导致的住院率；次要观察终点为严重出血、中度出血、颅内出血等。结果两组的疗效无显著差异，主要终点的累计发生率分别为7.2%和7.2%（RR＝0.9，P＝0.22）；但严重和中度出血在氯吡格雷+ 阿司匹林组高于阿司匹林组（RR＝1.25 和1.62）[11]。在心血管疾病一级预防上，单用阿司匹林与氯吡格雷＋阿司匹林几无差异；在心血管疾病二级预防上，在阿司匹林基础上＋氯吡格雷是否带来净效益，尚需进一步研究。但在致中度出血几率上，氯吡格雷+ 阿司匹林组高于单用阿司匹林组。因此，对阿司匹林单药预防效果良好者无需联合治疗，对阿司匹林有禁忌证或不适宜患者可以氯吡格雷替代，但应监测严重出血事件的危险。

3.4 警惕潜在的相互作用可抵销氯吡格雷对心血管的保护作用

综上所述，阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药的主要不良反应是诱发胃灼热、胃肠黏膜溃疡和出血。为最大限度地减少上述不良反应，2007 年美国心脏病学会/ 美国心脏协会（ACC/AHA）发表的指南推荐，既往有消化道出血病史者，在单独服用氯吡格雷或与阿司匹林联合应用时，应加用质子泵抑制剂（PPI）以降低再出血的风险。遵此指南，大多ACS 患者或行PCI 患者，尤其是在实施双药治疗（阿司匹林＋氯吡格雷）者，均常规合用奥美拉唑等PPI。然而，美国FDA 根据多个临床报告，于2009 年1 月发出警告，提示PPI 可抑制氯吡格雷转化为活性产物[12]抵销氯吡格雷的心血管保护作用，显著增加心血管不良事件及其再住院率[13]；并于2009 年5 月要求企业修改说明书，强调要谨慎并用PPI 与氯吡格雷，必要时可改用H2受体阻滞剂雷尼替丁、法莫替丁（不可用西咪替丁，因其为CYP2C19 抑制剂），或胃黏膜保护剂米索前列醇、硫糖铝，或对CYP2C19 影响较小的PPI 雷贝拉唑和泮托拉唑。目前的结论可归纳如下：①氯吡格雷为前药。②氯吡格雷在体内分两步代谢，均经CYP2C19，约2%的活性成分与血小板P2Y12 受体结合，发挥抗血小板作用，即使受到极小干扰，均能影响疗效和导致心血管不良事件[14]。③奥美拉唑既是CYP2C19 的底物，又是CYP2C19 强抑制剂，与氯吡格雷同服，可抑制其转换为活性代谢物，不能拮抗血小板聚集而阻止血栓。④CYP2C19 具多态性（25 个），常见CYP2C19*2、CYP2C19*3 和CYP2C19*17，约50%中国人、34%黑人、25%白人携带至少一种功能降低的CYP2C19*2 等位基因，他们均为慢代谢者，可与抗血小板药相互竞争CYP2C19，降低疗效，增加心血管不良事件和卒中的风险[15]。

一项研究纳入1 524 例PCI 患者，均在PCI 后给予氯吡格雷负荷剂量600 mg，再按标准给药（氯吡格雷75 mg/d，阿司匹林100 mg/ 次，1 日2 次），连续30 d。结果证实，CYP2C19*17 等位基因携带者与血小板聚集值（P＜0.001）和出血的发生率（P＝0.006）独立相关，CYP2C19*17等位基因携带者，可显著增加出血风险[16]。对此，临床观察显示（15 353 例）：氯吡格雷与PPI 长期合用会增加心脏突发事件及病死率（增加50%）。所以，应注意对患者综合评估收益与风险的利弊（氯吡格雷＋奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑均经CYP2C19、CYP3A4 代谢，相互竞争酶代谢而致抗血小板药疗效降低，易出现心脏突发事件）。因此，应用抗血小板药物期间应权衡心血管和出血事件的利弊，合理应用，药师应采用下列监护策略：①应用氯吡格雷时慎用PPI，必要时改用对CYP2C19 影响较小的雷贝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保护剂米索前列醇、硫糖铝。②两种药宜间隔2 个血浆半衰期服用，或晨服氯吡格雷，睡前服用PPI[17]。③选用不经CYP2C19 代谢、几不受PPI 影响的噻吩吡啶类新药普拉格雷或替格雷洛替代[18]。

3.5 应用抗血小板药时应注意监测出血

长期应用抗血小板药者均应注意出血危险，监测治疗时有无黑便，定期行便潜血、血常规检查。

①对阿司匹林所致的溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代治疗，建议给予阿司匹林联合PPI 治疗。②阿司匹林并非人人皆宜，慎用于上述高危人群。③对肾功能明显障碍者应定期检查肾功能。同时于用药期间应注意监测异常出血情况。④与任何血小板聚集抑制剂、溶栓剂及导致低凝血酶原血症或血小板减少的药物合用均可加重出血的危险[19]。⑤用药期间应定期监测血象，最初3 个月内每2 周1 次，一旦出现白细胞或血小板计数下降应即停药，并继续监测至恢复正常。服药期间若患者受伤且有致继发性出血的危险时，应暂停服药。

3.6 择期手术者需权衡抗血小板药的应用

长期服用抗血小板药对择期手术者应注意出血和凝血的利弊权衡，一旦失误会致大出血，因此应注意监护：①抗血小板药的药效与血药浓度无关，其作用时间与血小板存活半衰期（7 d）有关，因此，对择期手术者，且无需抗血小板治疗者，应于术前1 周停用抗血小板药[20]，否则易致术中出血或术后有穿刺部位出血和血栓形成。②对由创伤、手术和其他病理情况而致的出血危险增加禁用抗血小板药，以减少患者的出血量。③严重的肝功能损害患者，由于凝血因子合成障碍，往往增加出血的危险，不宜使用。对过敏者、血友病或其他出血性疾病，凝血障碍或活动性病理性出血、有血小板减少、白细胞减少或粒细胞减少病史，再生障碍性贫血时禁用。

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