顽固性高血压非药物治疗研究现状

王崑 郑刚

高血压是工业化国家最常见的慢性疾病之一，并被认为是心血管疾病发病和死亡的主要危险因素。估计目前我国约有2亿高血压患者，约占全球高血压总人数的1/5［1］。顽固性高血压(resistant hypertension，RH)约占高血压患者的5% ～15%［1］，国外有资料报道可达 20% ～ 30%［2-4］。由于其不能很好地为药物所控制，给临床治疗带来困难，也给社会带来沉重的经济和医疗负担。我们主要探讨RH的诊断，并将非药物性治疗的现状综述如下。

1 RH的诊断

1.1 定义

RH是指尽管同时应用了3种或以上的不同种类的降压药，包括一种利尿剂，并达到最大或最高可容忍的剂量，按照目前指南(一般情况＞140/90 mm Hg;糖尿病患者＞130～139/80～85 mm Hg;慢性肾病患者＞130/80 mm Hg)，仍不能充分控制的高血压［1，5-6］。除此之外需要排除假性 RH，包括:治疗依从性差、降压药剂量不足、测量方法不准确和白大衣高血压(包括单纯诊室高血压)。白大衣高血压表现为:患者在家测量血压≤140/90 mm Hg，而在医生诊室或医院测的血压＞140/90 mm Hg。还有一种罕见的因测量方法不同造成的假性高血压，应用非侵入的检测方法，可以测出门克伯格动脉硬化症(Mönckeberg sclerosis)患者血压高，而实际血压正常。

1.2 病因

RH的病因是多因素的，既有危险和致病因素也有与治疗相抵抗的因素。危险因素包括:增龄、女性、肥胖、高盐饮食、酗酒、吸烟、缺乏运动以及慢性肾脏病、糖尿病等。

降压药物不适当的联合，是血压不能有效控制的一个重要原因［6］。一项研究显示，18% ～27%的血压控制不理想患者应用少于3种降压药［7］。某些药物有升高血压或降低降压药药效的作用。频繁应用非甾体抗炎药(NSAIDs)可导致钠潴留，从而导致总血容量上升，使循环血容量增加［7-8］;应用拟交感神经类的药物(如长期服用安非他明)、糖皮质激素、避孕用的雌激素类药物、促红细胞生成素［9］;免疫抑制剂他克莫司(Tacrolimus)、三环类抗抑郁药、中药甘草等。

RH虽然是原发性高血压，但许多潜在的继发因素未被查明和治疗，被误认为是RH。常见的原因有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、慢性肾脏病、原发性醛固酮增多症、肾动脉狭窄，少见的原因有嗜铬细胞瘤、库兴综合征、甲状旁腺机能亢进、甲亢危象、主动脉缩窄、血管炎等。在RH患者中阻塞性睡眠呼吸暂停综合征发生率很高。Goncalves等［10］探讨其机制包括:交感神经活性增高，原发性醛固酮增多症和肥胖。有两项有关阻塞性睡眠呼吸暂停综合征发病率的研究，其中一项显示，当呼吸暂停-浅慢指数≥10/h时，有71%患者存在RH，只有38%的患者血压得到控制［10］;另一项研究显示，呼吸暂停-浅慢指数≥5/h时，有 85%的患者存在RH［11］。慢性肾功能衰竭通常是RH的原因，同时也是高血压器官损害终末期的表现。有关肾衰和高血压双向的病理学机制的研究显示，只有少于15%的慢性肾疾病患者，服用3种或以上的降压药达到了＜130/80 mm Hg的靶目标［5］。约10% ～20%RH患者有原发性醛固酮增多症［12］，标志性的表现通常是低血钾，但有50%以上确诊原发性醛固酮增多症的患者血钾正常［13］。约有10%的65岁以上RH患者存在血流动力学相关的肾动脉狭窄(狭窄面积占正常截面积的比值＞70%)，与冠状动脉造影同时进行的肾动脉造影显示了肾动脉狭窄的发生率高达20%［5］。肌纤维发育不良也应该被考虑到，尤其50岁以下的妇女。

1.3 诊断概要

首先要符合定义的内容，但在得出RH诊断之前，要系统地排除可逆的和器质性的原因。需除外假性高血压和假性RH(白大衣高血压)，生活方式因素，未达标的降压药治疗和其他药物对血压的影响。要详细地采集病史(包括用药史)，进行仔细的体格检查，动态血压测量，血液检查(电解质、血糖、肌氨酸酐)和尿液检查(蛋白测定和盐的排出)。原发性醛固酮增多症的排查包括醛固酮肾素比值的测定，同时要注意其与降压药的潜在相互作用。如果有任何原发性醛固酮增多症的征象，下一步需要影像学诊断，并进行左右肾上腺的血样分析。如果患者出现突发的高血压危象，应该进行嗜铬细胞瘤的检查。对于年轻患者应怀疑肌纤维性发育不良，而有高动脉粥样硬化风险的患者须排除动脉硬化性肾动脉狭窄，对此两者肾动脉超声检查尤其重要。

2 普通治疗

2.1 一般治疗

高血压防治指南指出，RH患者重视健康的生活方式较一般高血压患者更为重要［1］。减少钠盐摄入、尽力戒酒、严格戒烟、控制体质量、合适的运动、精神放松和合理的休息等。控制高血压饮食即DASH饮食(diet approaches to stop hypertension，DASH)和地中海饮食(Mediterranean diet)等对降低血压有较大益处。加强健康教育和与患者沟通，提高治疗的依从性。排除和治疗各类继发性高血压。避免应用升高血压和影响降压药作用的药物。

2.2 药物治疗

药物的选择和联合应用依据合并疾病和高血压靶器官损害程度而定。合理的联合用药是十分重要的。目前已证实，复方制剂的应用可以提高治疗的依从性［14］。

3 非药物性治疗

3.1 肾去交感神经化

有关RH的病理生理学和靶器官损害及合并疾病的研究显示，RH患者一个突出的问题是交感神经活性过高［15］。不论动物实验还是临床研究，肾交感神经的激活都被证实为原发性高血压的一个重要因素［16］。早在20世纪30年代，已有通过外科手段行内脏交感神经或交感神经节切除治疗恶性高血压的实践，但因神经去除为非选择性，故并发症多，易致围手术期死亡，此种手术方法逐渐被淘汰［17-18］。

澳大利亚的Schlaich等［19］于2007年首次尝试并报道了经皮射频导管肾去交感神经化(renal sympathetic denervation，RSD)的手术。交感神经的传入和传出神经纤维将肾脏和中枢神经系统连接在一起。肾脏的交感神经传入和传出纤维分布在肾动脉壁浅表部位，在肾动脉局部选择性地损毁肾交感神经纤维可以达到阻断肾交感神经的作用。应用一根特制的消融导管(目前多采用SymplicityTMCatheter System，Ardian/Medtronic，USA)，在X光影像指导下经皮穿刺经由股动脉导入，一直进入到肾动脉末端部分。血管壁被高频能量(最大8 W ，2 min)加热到50℃ ～70℃，同时血管内被高速的血流灌注冷却。血管壁的加热熔断了动脉外膜的交感神经纤维。然后，将导管分次从末梢向近端收回至少5 mm，以消融每一个新的部位。这样4～6处的消融部位沿肾动脉呈螺旋型分布。双侧的经皮肾动脉消融术一般持续40～60 min。

Symplicity HTN-1研究［16］显示，RSD 术前，患者应用平均4.7种降压药物，平均血压水平是177/101 mm Hg。这个研究的首要终点是血压下降的效果和围手术期以及长期安全性，次要终点是围手术期的肾功能和去甲肾上腺素溢出率(norepinephrine spillover rate)。仅仅1个月后收缩压和舒张压均显著下降，幅度分别为14 mm Hg和10 mm Hg;12个月的跟踪随访，下降幅度分别是27 mm Hg和17 mm Hg(P=0.026)。不论是研究初期还是最近公布的延伸至24个月的随访，均未观察到血压重新升高［20］。6个月后，去甲肾上腺素溢出率显著下降47%，相关的血压下降22/12 mm Hg，证实了交感活性的下降应归功于RSD。最近公布的前瞻性、随机、安慰剂对照的多中心临床试验 Symplicity HTN-2研究［21］，选取2009年7月至2010年1月106例 RH患者(收缩压≥160 mm Hg;2型糖尿病患者收缩压≥150 mm Hg)。最初两周随机分为RSD治疗组和对照组(继续药物治疗)。研究开始时，尽管患者平均服用5.3种降压药，平均血压仍为178/96 mm Hg。RSD治疗6个月后，治疗组血压显著下降了32/12 mm Hg(P＜0.0001)，而对照组无改变。患者在家中自测血压，治疗组也下降了20/12 mm Hg(P＜0.0001，n=32)，而对照组轻微上升2/0 mm Hg(n=40)。20%的患者血压下降，可以减少降压药的种类和剂量。

交感神经纤维与痛觉神经纤维有共同通路，给予高频电流会引起疼痛，术中需要应用止痛剂和镇静剂。7例患者(13%)在介入中出现短时间心动过缓，阿托品治疗均成功。大约1/4的RSD治疗患者出现肾小球滤过率(GFR)增长＞20%，1例患者GFR下降＞20%，可能与显著的血压下降有关［20］。研究中98%的患者无并发症，有4例(1.9%)发生假性股动脉瘤(其他报道为0.8% ～2.2%［22］)，均经保守治疗痊愈。1例由于导管的进入导致肾动脉撕裂，这个并发症与射频消融无关，应用支架置入可以治疗，有一些患者出现原有的肾动脉狭窄加重，这也可以应用支架解决。其他患者通过超声、磁共振、CT检查，未发现治疗相关的肾血管异常，特别是无显著的肾动脉狭窄和动脉瘤。

国内学者进行的18例动物试验显示，应用RSD治疗后2、4、6、10周后血压均明显下降，同时肾素活性、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平均下降(均为P＜0.05)，而肌酐水平无明显变化(P＞0.05)。

RH患者在RSD治疗前，应仔细评估，应符合肾功能正常或轻度肾功能下降(GFR≥45 ml·min－1·1.73 m－2)，肾动脉解剖结构正常，既往未进行肾动脉介入，无显著的肾动脉狭窄或其他肾动脉异常情况［23］。目前RSD治疗的禁忌是肾动脉解剖结构的不适合(直径＜4 mm，长度＜20 mm;肌纤维发育不良;显著的肾动脉狭窄)和通过肾脏疾病饮食改良研究简化公式测出的肾小球滤过率 GFR＜45 ml·min－1·1.73 m－2。此外还应考虑到正常解剖结构的变异，如多支肾动脉和副肾动脉。

其他研究显示，RSD不仅可以降压，还能减轻睡眠呼吸暂停综合征的严重程度［24］。进一步的研究将探讨RSD治疗对睡眠呼吸暂停患者的血压降低和心血管风险之间的关系［25］。在另一项研究中，RSD治疗可显著降低血糖和胰岛素浓度，明显地提高了胰岛素敏感性［26］。国内有多家医院已尝试进行RSD治疗，但例数较少，尚待进一步积累经验。

3.2 颈动脉窦压力反射刺激

通过负反馈机制，压力感受器传入的刺激可以刺激迷走神经的副交感神经纤维［27］，这样可降低血压减慢心率［28］。目前应用的颈动脉窦压力反射刺激(baroreflex stimulation of the carotid sinus)装置是Rheos(CVRx USA)刺激发生器，通过持续激活减压反射达到持续控制血压的目的。该装置包括埋藏于锁骨下方皮下组织内的脉冲发生器和两根电极导线。经外科手术使电极导线顶端环绕在两侧颈动脉窦部。工作时，Rheos刺激发生器发射电脉冲，经过电极导线传送至颈动脉窦，激动颈动脉窦传出冲动到达脑干，通过负反馈机制，发出调控指令下传至心脏、血管和肾脏等部位，通过减慢心率、扩张血管和利尿等作用使血压下降［29］。

Scheffers等［30］报道了欧洲多中心治疗RH的可行性和安全性研究(DEBuT-HT研究)。45例患者安全植入Rheos刺激发生器，3个月血压平均下降21/12 mm Hg;完成2年随访的17例患者血压平均下降33/22 mm Hg，且安全性良好。45例植入者有8例(18%)出现严重并发症(卒中、舌麻痹、感染、装置移位等)。近期一项在美国和欧洲的50家临床中心进行的随机、双盲、平行设计的Rheos Pivotal试验，用以验证Rheos刺激发生器的安全性和有效性。对符合纳入标准的265例患者植入Rheos刺激发生器，以随机方式(2∶1)将患者分为A和B组，A组装置在术后立即工作，B组装置处于电源关闭状态(术后6个月打开)。对受试者进行为期(21±8)个月的随访，3个主要终点:降压的长期有效性(12个月)、长期安全性和短期安全性(6个月)。30天无事件比例为75%，不良反应主要是颈动脉窦电极放置引起的永久性神经损伤(4.8%，包括麻痹、吞咽困难、发音障碍等)、暂时性神经损伤(4.4%)以及外科并发症(4.4%)和呼吸系统问题(2.6%)等［31］。观察仍在继续，研究者拟通过电极最小化和应用更微创的植入方法等措施进一步降低治疗相关不良反应。颈动脉窦压力反射刺激治疗可能会有效而持续地降压，但其临床使用却受到诸多限制，目前选择性地应用于严重RH的治疗。

3.3 深部脑刺激治疗

在中脑背侧部中脑水管周围有一厚层灰质，称为导水管周围灰质区(PAG)，是边缘中脑区之一，可通过MRI立体定位引导植入电极，深部脑刺激(deep brain stimulation)治疗慢性顽固性神经性疼痛已有历史，同时发现还具备降压效应。

Green等［32］首次报道了通过刺激PAG治疗高血压的病例，对1例61岁患者深部脑刺激治疗慢性疼痛的过程中发现，将电极置于不同部位可导致血压升降，血压可由157/87 mm Hg降至132/79 mm Hg。Patel等［33］再次报道深部脑刺激治疗RH，仪器开启能显著降低诊所和动态血压。该技术尚需大规模的动物实验来证明降压确切效果，而卒中的风险和高昂的费用也限制在临床上的大规模开展。但至少表明了自主神经系统异常在原发性高血压中的作用，为将来的研究开辟了一条新思路。

4 展望

RH的治疗策略是多种方法和多学科间的协作。除了个体化的药物治疗和治疗潜在的可逆性原因，高血压的继发因素应该系统地鉴别和相应治疗。非药物的器械性治疗已日臻成熟，尤其是微创手术RSD治疗和颈动脉窦压力反射刺激治疗，已得到广泛性的认可，选择性地应用于部分RH患者，但远期疗效和不良反应，尚需进一步随访监测和研究。

［1］Writing Group of 2010 Chinese Guideline for the Management of Hypertension.2010 Chinese guideline for the management of hypertension.Chin J Cardiol，2011，39:579-616.(in Chinese)中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南(2010年修订版).中华心血管病杂志，2011，39:579-616.

［2］Calhoun D，Jones D，Textor S，et al.American heart association professional education committee.Resistant hypertension:diagnosis，evaluation，and treatment:a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research.Circulation，2008，117:e510-e526.

［3］Acelajado MC，Calhoun DA.Resistant Hypertension，Secondary H.And hypertensive crises:diagnostic evaluation and treatment.Cardiol Clin，2010，28:639-654.

［4］Sarafidis PA，Bakris GL.Resistant hypertension:an overview of evaluation and treatment.J Am Coll Cardiol，2008，52:1749-1757.

［5］Qin TL，Jiang H，Ke YN.Effect of antihypertensive therapy on brachial-ankle pulse wave velocity in patients with essential hypertension.Chin J Geriatr，2011，30:13-16.(in Chinese)秦廷莉，姜红，柯元南.降压达标干预对原发性高血压患者臂踝脉搏波传导速度的影响.中华老年医学杂志，2011，30:13-16.

［6］Thoenes M，Tebbe U， Rosin L， etal. Blood pressure management in a cohort of hypertensive patients in Germany treated by cardiologists.Clin Res Cardiol，2011，100:483-491.

［7］Amar J，Chamontin B，Genes N，et al.Why is hypertension so frequently uncontrolled in secondary prevention?J Hypertens，2003，21:1199-1205.

［8］Chan CC，Reid CM，Aw TJ，et al.Do COX-2 inhibitors raise blood pressure more than nonselective NSAIDs and placebo?An updated meta-analysis.J Hypertens，2009，27:2332-2341.

［9］Makris A，Seferou M，Papadopoulos DP.Resistant hypertension work up and approach to treatment.Int J Hypertens，2011:598-694.

［10］Gonçalves SC，Martinez D，Gus M，et al.Obstructive sleep apnea and resistant hypertension:a case-control study.Chest，2007，132:1858-1862.

［11］Pratt-Ubunama MN，Nishizaka MK，Boedefeld RL，et al.Plasma aldosterone is related to severity of obstructive sleep apnea in subjects with resistant hypertension.Chest，2007，131:453-459.

［12］Douma S，Petidis K，Doumas M，et al.Prevalence of primary hyperaldosteronism in resistant hypertension:a retrospective observational study.Lancet，2008，371:1921-1926.

［13］Calhoun DA， Nishizaka MK， Zaman MA， et al.Hyperaldosteronism among black and white subjects with resistant hypertension.Hypertension，2002，40:892-896.

［14］Hill MN，Miller NH，Degeest S.Adherence and persistence with taking medication to control high blood pressure.J Am Soc hypertens，2011，5:56-63.

［15］Mahfoud F， Böhm M. Interventional renal sympathetic denervation-a new approach forpatientswith resistant hypertension.Dtsch Med Wochenschr，2010，135:2422-2425.

［16］Krum H，Schlaich M，Whitbourn R，et al.Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension.A multic-entre safety and proof-of-principle cohort study.Lancet，2009，373:1275-1281.

［17］Doumas M，Faselis C，Papademetriou V.Renal sympathetic denervation and systemic hypertension.Am J Cardiol，2010，105:570-576.

［18］Dibona GF.Neural control of the kidney:past，present，and future.Hypertension，2003，41:621-624.

［19］Schlaich MP，Sobotka PA，Krum H，et al.Renal sympatheticnerve ablation for uncontrolled hypertension.N Engl J Med，2009，361:932-934.

［20］Symplicity HTN-1 Investigators.Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:durability of blood pressure reduction out to 24 months.Hypertension，2011，57:911-917.

［21］Esler MD，Krum H，Sobotka PA，et al.Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension.a randomised controlled trial.Lancet，2010，376:1903-1909.

［22］Lenartova M，Tak T. Iatrogenic pseudoaneurysm offemoral artery:case report and literature review.Clin Med Res，2003，1:243-247.

［23］Lu CZ，Liu J，Xia DS，et al.Efficiency of catheter-based renal denervation in neurogenic mongrel hypertension dogs.Chin J Cardiol，2012，40:14-17.(in Chinese)卢成志，刘佳，夏大胜，等.经皮肾动脉射频消融术对犬高血压影响机制的探讨.中华心血管病杂志，2012，40:14-17.

［24］Tsioufis C，Kasiakogias A，Thomopoulos C，et al.Managing hypertension in obstructive sleep apnea:the interplay of continuous positive airway pressure， medication and chronotherapy.J Hypertens，2010，28:875-882.

［25］Witkowski A，Prejbisz A，Florczak E，et al.Effects of renal sympathetic denervation on blood pressure，sleep apnea course，and glycemic control in patients with resistant hypertension and sleep apnea.Hypertension，2011，58:559-565.

［26］Mahfoud F，Schlaich M，Kindermann I，et al.Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension:a pilot study.Circulation，2011，123:1940-1946.

［27］Krum H，Sobotka P， Mahfoud F， etal. Device-based antihypertensive therapy:therapeutic modulation of the autonomic nervous system.Circulation，2011，123:209-215.

［28］Heusser K，Tank J，Engeli S， et al. Carotid baroreceptor stimulation，sympathetic activity，baroreflex function，and blood pressure in hypertensive patients.Hypertension，2010，55:619-626.

［29］Tordoir JH，Scheffers I，Schmidli J，et al.An implantable carotid sinus baroreflex activating system:surgical technique and shortterm outcome from a multi-center feasibility trial for the treatment of resistant hypertension.Eur J Vasc Endovasc Surg，2007，33:414-421.

［30］Scheffers IJ，Kroon AA，Schmidli J，et al.Novel baroreflex activation therapy in resistant hypertension:results of a European multi-center feasibility study.J Am Coll Cardiol，2010，56:1254-1258.

［31］Bisognano JD，Bakris G，Nadim MK，et al.Baroreflex activation therapy lowers blood pressure in patients with resistant hypertension:results from the double-blind， randomized，placebo-controlled rheos pivotal trial.J Am Coll Cardiol，2011，58:765-773.

［32］Green AL，Wang S，Bittar RG，et al.Deep brain stimulation:a new treatment for hypertension?J Clin Neurosci，2007，14:592-595.

［33］Patel NK，Javed S，Khan S，et al.Deep brain stimulation relieves refractory hypertension.Neurology，2011，76:405-407.