厄洛替尼致肺癌患者相关性皮疹的临床治疗

高文斌 韩传军 张晓晨刘思思 韩佩妍

厄洛替尼(erlotinib)是一种高效、高特异性、可逆的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal grouth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR TKI)，对头颈部鳞状细胞癌与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者具有较好的疗效，与顺铂联合使用具有叠加作用［1-2］。厄洛替尼相关性皮疹是本药常见的不良反应，直接干扰了患者的正常治疗，严重影响生活质量甚至可导致治疗中断［3-5］。本研究在复习文献的基础上，总结、评估治疗肺癌患者厄洛替尼相关皮疹反应的方法，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

收集2008年2月至2010年12月于我科住院治疗的肺腺癌患者20例，男12例，女8例，年龄49～78岁，中位年龄61岁。全部患者均经组织病理学和/或细胞学证实为肺腺癌。临床分期:Ⅲa期4例，Ⅲb8例，Ⅳ期8例。全部患者治疗前均采用过至少一个以上的化疗方案进行2～10个周期的化疗。采用过局部放射治疗的患者6例。

二、治疗方法

全部患者口服厄洛替尼150 mg/d，观察患者口服用药后出现皮疹等相关性不良反应的时间和程度。制定严格的观察、监护制度，并对患者皮疹进行有针对性的指导对症治疗与护理。对于发生3级以上皮疹反应的患者进行抗癌药物剂量调节。

三、厄洛替尼相关性皮疹分级及表现

根据国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)的分级标准，将皮疹分为4个级别，3个程度。分级和分度之间的关系:轻度:1级;中度:2级;重度:3级和4级。其中，1级主要表现为皮肤出现斑点、丘疹样病损或者红斑，但患者无主观症状;2级为斑点、丘疹样病损或者红斑，患者伴有瘙痒或者其他相关症状;2A级具有症状，但是可以耐受;2B级有症状，并影响日常生活，可能会需要医生的干预或者治疗;3级为严重的、广泛性的红皮病，斑点、丘疹以及水泡样皮损;4级为广泛性脱屑、溃疡状或者大疱样皮炎。

结 果

一、厄洛替尼相关性皮疹发生情况

20例患者中，皮疹出现时间为给药后的第7～14天，中位时间为第8天，用药15 d内在皮脂溢出部位出现特征表现，在3～4周可以达到高峰。皮疹分级程度:1级:4例;2A级:12例;2B级4例;无3～4级反应发生。

二、厄洛替尼相关性皮疹的治疗情况

20例患者中皮疹1级和2A级共计16例患者，仅单纯进行观察，加强皮疹护理，未给予特殊药物治疗;2B级4例患者均给予1%氢化可的松软膏外涂5～14 d，症状明显缓解，同时加用红霉素软膏患者有2例，未给予四环素口服;本组患者中无抗癌药物减量、停药情况。

讨 论

一、厄洛替尼引发的皮疹以及其它不良反应

厄洛替尼相关性皮疹又称为EGFR TKI相关性皮疹或者厄洛替尼原发性皮疹。其皮疹主要表现为痤疮样的滤泡疹、小脓疱或者丘疹，常伴有瘙痒、皮肤干燥以及红斑。小脓疱或者丘疹，主要发生于具有皮脂腺分布的颜面部、头部以及躯干上部的皮肤。厄洛替尼所致患者的不良反应以及药物特有相关性不良反应，包括皮疹(67% ～88%)、腹泻(35% ～56%)、皮肤干燥(29% ～35%)、瘙痒(20% ～35%)、恶心(17% ～29%)和乏力(14% ～28%)等［2-4，6］。前期研究表明，其不良反应以轻到中度为主，严重不良反应的发生率不足10%，极少有患者因为不良反应而停药，未见有药物相关性死亡的报告［2-3］。皮肤不良反应主要包括皮肤干燥、瘙痒、指甲、甲周改变(多数为甲沟炎)、毛发生长异常(脱发、睫毛粗长或者面部多毛)、毛细管扩张(小血管膨胀、扩张以及色素沉着)以及皮疹(粉刺或痤疮样丘疹脓疱型病变)的发生。用药最大剂量约为200 mg/d时，皮疹是该药物的剂量限制性毒性反应。在最大耐受剂量150 mg/d时，即可以维持稳定、有效的血药浓度，且皮疹的发生率约为75%左右，通常以轻、中度为主，患者耐受性满意［7］。3～4级皮疹反应发生率小于10%，＜1%的患者出现4级皮疹，约有6%的患者会因为皮疹而减少药物使用剂量，约有7%患者因为皮疹而停药超过7 d。

包括Ⅱ期临床研究在内的大量临床研究表明，皮疹的发生可能具有预测治疗是否有效的作用，尤其对于发生中～重度皮疹患者更加显著。因此皮疹被认为是重要的提示预后的指标之一［2-4］。但是，治疗中无皮疹的发生也并不意味着厄洛替尼治疗就一定无效，因此，这些结果尚需要更多的前瞻性、多中心、大样本研究来证实。

厄洛替尼在治疗过程中出现皮疹反应的机制尚不十分清楚，其发生可能与皮肤中HER1(EGFR)受到抑制相关。皮肤组织检验发现，厄洛替尼药物剂量的增加可导致血浆药物浓度的增加，而且与p27表达增加相关［8］。p27是一种细胞周期抑制剂，当HER1(EGFR)受到抑制时，p27的表达水平上调。厄洛替尼治疗过程中主要抑制了皮肤基底角质化细胞中的EGFR磷酸化，并减少丝裂原活化蛋白激酶的表达，从而导致角质化细胞的生长抑制、提前分化以及异常迁移。此外，厄洛替尼尚具有诱导炎性细胞化学诱导物释放的作用，诱导白细胞聚集，进而释放蛋白酶类导致角质化细胞凋亡。凋亡细胞在真皮层下蓄积，可进一步导致皮肤的损伤［9-11］。

二、厄洛替尼相关性皮疹的治疗

原发性皮疹的治疗主要体现在伴有特殊反应的患者，包括:①早期以1% ～2．5%氢化可的松软膏外用于轻度、中度皮疹患者，伴有感染者则联合使用10%氯、林可霉素凝胶或者红霉素软膏，口服四环素类抗生素，重度患者在中度治疗方案的基础上系统性使用皮质激素，如使用甲强龙冲击剂量或者考虑厄洛替尼减量或停药;②针对疼痛性皮疹的治疗，常规性止痛效果不明显时，需要考虑调整厄洛替尼的使用剂量;③视黄醛或者其他的治疗粉刺的药物一般不推荐使用，这些药物造成的皮肤局部干燥会加剧皮疹反应而适得其反;④全身免疫调节剂因其对肿瘤的作用尚未明确，建议慎用。

感染是原发性皮疹的主要并发症，其会导致治疗延缓、停滞，甚至可能危及患者的生命［12］。继发性感染病灶多数发生于原有皮疹部位。治疗措施包括局部使用克林霉素等抗生素软膏，短疗程抗生素口服，也可以使用抗炎效果较弱的四环素类抗生素。经培养证实具有金黄色葡萄球菌感染或者脓疱病者可以局部使用莫匹罗星或者头孢呋辛静脉应用。对于可能耐药或久治不愈的感染病灶，需及早对脓液进行细菌培养和药物敏感试验，及时调整抗生素的使用。此外，莫匹罗星还具有较好的预防继发性感染的作用。

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12 Aminah Jatoi，Phuong L，Nguyen．Do patients die from rashes from epidermal growth factor receptor inhibitors a systematic review to help counsel patients about holding therapy［J］．J Oncologist，2008，13(11):1201-1204．