ST2与心肌梗死和心力衰竭的关系

张堃 张新超

·综述·

ST2与心肌梗死和心力衰竭的关系

张堃 张新超

ST2;白介素-33;心肌梗死;心力衰竭;心肌重构

白介素1(interleukin-1，IL-1)受体家族包括IL-1R、IL-18R及其辅助蛋白IL-1RAcP、IL-18RAcP等［1］。1989年，ST2作为IL-1受体家族的新成员被发现，之后证实其参与多种病理生理过程，在炎症和变态反应性疾病中发挥重要作用，但因当时未发现其功能性配体，故长期以来ST2一直被认为是一个孤儿受体。直到2005年，IL-33作为ST2的特异性功能配体被发现［2］，于是针对ST2的研究又有了新的进展。人们发现ST2是一种心肌蛋白，机械应力诱导心肌细胞产生血清可溶性ST2后，有阻断IL-33的抗心肌肥大和抗心肌纤维化的作用［3］;而血清ST2水平可以预测急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)和心力衰竭(heart failure，HF)患者的预后。本文主要对ST2及其与心肌梗死和心力衰竭的关系进行简要综述。

1 ST2的生物学特性及IL-33/ST2通路

1．1 ST2的生物学特性

1．1．1 ST2基因ST2基因表达于肥大细胞、激活的辅助性T细胞2(Th2)、巨噬细胞和心肌细胞。人的ST2基因约40 kb，位于人类染色体2q12，可编码一种可溶性蛋白(sST2)和一种跨膜形式蛋白(ST2L)，两者的转录分别受到不同的启动子调控。

1．1．2 ST2亚型及结构现已知ST2存在4种亚型:sST2、ST2L、ST2V和ST2LV。ST2L包括一个胞外结构域(3个连续的的免疫球蛋白模体)、一个跨膜片段和一个Toll/IL-1受体(TIR)胞内结构域;而sST2则缺失跨膜及胞内结构域，只有一个由9个氨基酸组成的独特的C末端序列。ST2V和ST2LV是ST2L的两个剪接体，ST2L除去第3个免疫球蛋白模体，并在C末端选择性剪接形成一个疏水区即为ST2V; ST2LV则是由ST2L选择性剪接去掉了跨膜结构域而形成。1．1．3 ST2的功能既往研究证实，在哮喘、肺纤维化和风湿性关节炎等疾病的病理生理过程中均有ST2的参与。此外，ST2特异表达于Th2细胞而不表达于Th1细胞和其他免疫细胞，因此可以作为Th2细胞的特异性标记物［4］。近年来研究表明，ST2除了参与炎症反应外，还与心血管疾病关系密切。最新的理论认为sST2是IL-33的诱骗受体，它可以与IL-33结合，从而阻断IL-33与ST2L结合，继而削弱IL-33/ST2L信号通路的心血管保护作用。在心肌受到过度牵拉造成损伤的过程中，大量sST2生成使心肌缺乏足够的IL-33的保护，从而加速心肌重构和心室功能障碍，最终导致死亡风险增高。

1．2 IL-33/ST2信号通路

IL-33是IL-1家族成员，可以与靶细胞上的膜受体结合后介导下游信号通路，或者被运输到靶细胞的细胞核作为DNA结合因子行使功能［5］。研究表明，机械应力可刺激心脏成纤维细胞产生IL-33，与其受体复合物(由ST2L和IL-1RAcP组成)结合后，将活化信号传递至细胞内，经过下游的IL-1相关蛋白激酶、髓样分化因子88和肿瘤坏死因子受体相关因子6等一系列信号分子，激活核转录因子κB (nuclear factorκB，NF-κB)和促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)［6］，从而调节基因转录，导致Th2细胞效应分子IL-5、IL-4和IL-13等的释放。当心脏成纤维细胞和心肌细胞受到过大的压力负荷时，这些效应分子可以使心脏作出适应性反应，防止过度牵拉导致的心肌肥大和心肌纤维化发生。与此同时，心肌sST2大量生成，sST2与IL-33结合后竞争性抑制其与ST2L结合，阻断经ST2L的信号传导，最终抑制NF-κB和MAPK激活，从而大大降低IL-33/ST2L信号通路的内源性心肌保护作用。

2 ST2与AMI和HF的研究

如前文所述，在心肌成纤维细胞中，机械应力诱导IL-33表达上调，IL-33与其功能受体ST2L结合后启动一系列连锁反应，最终表现为抗心肌细胞肥大，抑制心肌重构，减轻心室功能障碍，从而起到保护心脏的作用，而sST2的产生则可对抗这一保护作用。这些成果为研究ST2与心脏疾病的关系奠定了理论基础。

早先研究主要表明ST2与炎症及免疫耐受有关，例如在哮喘、外伤、败血症及自身免疫疾病中血清sST2浓度均有升高［7］，而经典的“翻译学研究”(筛选出心脏病变时表达活跃的相关基因)则表明其与心血管疾病关系密切:研究人员在对与心力衰竭病理生理机制相关的一条新的生物动力学通路进行染色体组筛查时识别出了ST2基因。体外实验也发现在心肌细胞拉长的模型当中，ST2基因的转录产物明显上调［8］。在心室压力和容积负荷过大的情况下，ST2的转录产物(大量的可溶性sST2)表现出不良病理作用，如导致不受抑制的心肌肥厚、房室扩张以及心脏射血分数下降等类似于AMI或严重心力衰竭后心肌重构的表现。研究发现，在众多基因当中，ST2基因是最易受到心肌细胞机械张力诱导影响的，其转录产物血清sST2作为一种新型生物学标记物逐渐引起了人们的重视。

2．1 sST2与MI

近期的实验及临床研究报道了在不同的心脏状态下血清sST2的升高，如结扎小鼠冠状动脉诱发MI后会有短暂的sST2升高。于是研究人员努力尝试去找寻sST2与MI的关系。试验发现，在AMI早期患者血清中可以检测到sST2，心肌梗死后1 d的sST2水平会有急性升高，12 h达高峰，并且与肌酸激酶呈正相关，与射血分数呈负相关［8-9］。Weir等［10］的工作获得了更进一步的关于ST2的重要信息。他们选取了入组前1～14 d发作AMI并且左心室射血分数(LVEF)＜40%的患者，排除了原发性HF、糖尿病、妊娠、电解质紊乱等因素，对入组患者行对比增强心脏磁共振(contrast-enhanced cardiacmagnetic resonance，ceCMR)检查并抽血检测了sST2、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、去甲肾上腺素以及醛固酮，然后将患者完全随机化分为依普利酮治疗组和安慰剂组，并在12周和24周后复查上述指标。该试验将sST2水平与心脏影像检查的多项结果，包括LVEF、左心室容积以及MI容积等做了相关性分析，另外还将sST2水平与其他生物标记物做了比较，包括神经激素活性。结果显示，基线sST2与24周时LVEF、MI容积指数(infarct volume index，ceCMR标准对照中的高密度区域与体表面积的比值，反映心肌重构程度)明显相关，ceCMR也证实了sST2与梗死部位无明显关系，但与内膜梗死范围有关(sST2与透壁分数呈正相关)，即sST2水平与MI严重程度有很强的相关性，这是MI患者预后不良的重要预测因素之一。同时试验也证实了在MI患者中sST2与去甲肾上腺素及醛固酮水平密切相关，与NT-proBNP并无明显相关。更重要的是，由于对患者进行了连续的心脏磁共振扫描，研究者可以说明入组时的sST2浓度对MI后的心肌重构有很强的预测价值。这些发现提示了sST2在MI后可以被迅速而短暂地诱导产生，也因此提出了另一个假设，sST2水平是否会在其他心脏疾病患者中明显增高。另外ST2体外刺激因子与BNP相似，而BNP在心力衰竭诊断与预后评估中具有较高的应用价值，sST2与BNP的关系又是怎样的呢?

2．2 sST2与HF

Dieplinger等［11］对251例以呼吸困难为主诉急诊入院的患者进行了10种血浆生物学标记物的分析及比较，结果发现，BNP、心钠肽前体中肽段(MR-proANP)、sST2等生物学标记物在急性HF的诊断中有积极意义，其中BNP、MR-proANP的应用价值优于sST2。而另一项研究对近600例因呼吸困难急诊入院患者的血样进行了分析，结果显示血清sST2浓度在因急性收缩性HF引起的呼吸困难患者中明显升高，sST2水平在鉴别急诊呼吸困难患者的病因是否为心源性方面具有相当高的敏感度［12］。Weinberg等［13］的研究围绕着sST2与HF及其标记物BNP之间的关系展开，在一项评估氨氯地平在充血性HF(CHF)患者中作用的横断面研究中发现，血清sST2在严重HF患者中明显升高。在对已明确的危险因素如年龄、心率、血压、发病到治疗的时间等进行控制后，对CHF患者进行多变量分析，发现起始sST2水平与BNP、pro-ANP及基线去甲肾上腺素水平呈明显正相关。sST2的变化(2周时的sST2减去基础sST2)与BNP、pro-ANP的变化及基线多巴胺水平、年龄呈明显正相关，与基线去甲肾上腺素呈负相关。研究认为，sST2在CHF患者外周血中缓慢升高，在严重HF患者中异常高表达，与神经激素和交感神经活动度密切相关，并且sST2的变化不受性别和发病机制的影响。

2．3 ST2与心脏疾病的预后

如前所述，在AMI和AHF发病早期，sST2均有明显升高，有辅助诊断意义，但考虑到sST2受到吸烟、哮喘以及风湿免疫病等其他多种因素的影响，其特异度及敏感度均不及传统的诊断标记物如肌钙蛋白、BNP等。但随着研究的逐步深入，人们渐渐认识到，ST2在心脏疾病的预后评估中可能占有重要地位。更多的研究结果显示sST2是独立于BNP的预后预测因子。一项研究对1200例急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)接受溶栓并服用氯吡格雷治疗的患者进行分析，血清sST2与受损冠状动脉血流量及后期的心血管源性死亡及CHF发病率密切相关;多变量分析显示，在控制如年龄、心率、血压、MI范围、Killip分级以及发病到治疗时间等已确定的危险因素的影响后，高基线水平sST2对于STEMI患者30 d内发生心血管源性死亡及CHF有着很强的并且独立的预测能力［9，14］，其预测价值及对AMI后左心室功能恢复情况的评估作用均优于基线NT-proBNP水平［15］。研究发现对于TIMI评分低，而sST2与NT-proBNP位于高四分位的患者，心梗后30 d内发生心血管源性死亡或HF的风险增加6．6倍，相当于单纯TIMI高评分患者;而TIMI评分高且NT-proBNP、sST2处于高四分位的STEMI患者30 d内发生心血管源性死亡或HF的风险将升高25倍［16］。Dhillon等［17］测定了577例非ST段抬高型心肌梗死患者入院3～5 d内的sST2，平均随访532 d，结果提示升高的sST2与患者不良预后独立相关。MERLIN-TIMI 36随机试验中测定了4426例非ST段抬高型急性冠脉综合征患者的sST2基线水平，结果提示高浓度sST2与30 d及1年内的不良事件发生率相关，尤其与继发心力衰竭有很强的相关性［18］。

在Mueller等［19］针对AHF患者的研究中，测量了137例患者的血浆sST2浓度，跟踪随访365 d，将无论任何原因引起的死亡作为观察的终点，其中41例死亡，96例存活。在死亡人群中sST2平均基线水平明显高于存活患者。该试验发现，AHF患者血浆中sST2的浓度在发病起始阶段的增加提示远期死亡率的增加;血浆sST2的浓度与AHF患者1年死亡率有着很强的关联性，血浆sST2的浓度＞700 ng/L可以独立预测1年内患者死亡率(包括所有死因)。Januzzi等［12］最近关于急性呼吸衰竭患者循环血液中的sST2的浓度的研究也取得了类似的结果。在他们的分组研究中发现，血液中的sST2的浓度高度预测1年内患者死亡率(AHF所致呼吸困难患者)，相比血清sST2浓度较低的患者，血清sST2浓度高于平均值0．23 ng/ml的患者一年内死亡率高出11倍，sST2浓度在最低十分位的患者1年内死亡率为5%，而处于最高十分位者死亡率约为45%。

初步的研究结果显示，血液中的sST2的浓度(在急诊室期间)对于评估AHF的危险分层可能是一种良好的标记物。

Pascual-Figal等［20］的研究发现，sST2的浓度可以预测CHF患者心原性猝死的发生，并且与BNP互为补充。也有研究报道在严重CHF患者中(NYHA分级3-4级)，sST2的变化值是针对死亡率与心脏移植率的单因素变异预测因子。在多因素模型中，基础BNP及pro-ANP像以往报道的那样是强有力的终点预测因子。基础sST2与基础BNP或基础:pro-ANP组合成模型时并不是独立的终点预测因子，而sST2的变化值与基础BNP或基础pro-ANP组合成模型时是显著的预测因子，此结果也反映出ST2的变化值是独立于基础BNP或基础pro-ANP的严重HF患者显著的终点预测因子［13］。有统计显示，sST2较基础值下降≥15．5%的CHF住院患者，有7%的死亡风险，而sST2下降＜15．5%者有33%的死亡风险。

心肌的机械负荷过重是多种HF的共同特征，不单由MI引起的心肌损伤所致，而影响心脏疾病预后的一个重要因素就是有无心肌重构，后者是心室功能恶化、死亡风险增加的关键一步。因为心肌重构过程常常无明显临床症状，也很难确定重构开始出现的时间，不借助心脏磁共振或超声心动等影像学手段就无法发现重构。有鉴于此，利用生物学标记物发现心肌重构这一病理过程就变得很有吸引力。Weir等的一个重要发现是，依普利酮的抗心肌重构作用的益处主要限于那些入组时sST2浓度较高的患者，这个发现是Iraqi等［21］实验的补充，他们发现依普利酮可以抑制MI后胶原蛋白的表达。综合来看，这些发现提示我们有可能利用sST2来区别患者是否有心肌重构的高风险，即是否对抗重构作用的药物治疗(如醛固酮受体阻滞剂)有良好的反应。考虑到HF早期心肌重构的重要性，进一步探索sST2在高风险人群(即所谓stage A HF)未来心力衰竭发展中的评估作用就显得更有意义。

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Relationship between ST2 and myocardial infarction or heart failure

ZHANG Kun，ZHANG Xin-chao.Department of Emergency，Beijing Hospital，Ministry of Health，Beijing 100730，China

ZHANG Xin-chao，Email:xinchaoz@ public3.bta.net.cn

ST2;IL-33;Myocardial infarction;Heart failure;Cardiac remodeling

2011-07-11)

(本文编辑:谭潇)

10．3969/j．issn．1007-5410．2012．04．022

100730卫生部北京医院急诊科

张新超，电子信箱:xinchaoz@public3．bta．net．cn